Denne ene genfejl er knyttet til tidlig demens
Billedet viser neuroner (røde) med en mutation i MAPT-genet - et gen, der gør proteinet tau. Mennesker med denne mutation udvikler frontotemporal demens. (Kredit: Sidhartha Mahali)

Forskere har opdaget en ensom mutation i et enkelt gen, der forårsager en arvelig form for frontotemporal demens gør det sværere for neuroner i hjernen at kommunikere med hinanden, hvilket fører til neurodegeneration.

I modsætning til den mere almindelige Alzheimers sygdom har frontotemporal demens tendens til at ramme unge mennesker. Mennesker med sygdommen begynder typisk at lide hukommelsestab i deres tidlige 60'ere, men det kan påvirke nogle mennesker så unge som 40'erne. Der er ingen effektive behandlinger for tilstanden, som tegner sig for anslået 20 procent af alle tilfælde af tidlig demens.

De nye fund nulstilles på MAPT-genet, der fremstiller et protein kaldet tau, også forbundet med kognitivt fald i Alzheimers sygdom. Identifikation af nedstrømseffekterne af mutationen kan hjælpe med at identificere nye behandlingsmål for frontotemporal demens, Alzheimers sygdom og andre tau-relaterede sygdomme, herunder Parkinsons sygdom.

"Vi har vist, at vi kan opfange ændringer i humane celler, der er dyrket i en skål, der også vises i hjernen hos individer ... med frontotemporal demens," siger Celeste M. Karch, adjunkt i psykiatri ved Washington University i St. Louis og en seniorforfatter af papiret, som vises i Translational Psychiatry.


indre selv abonnere grafik


“Det er vigtigt, at den tilgang, vi bruger, giver os mulighed for at nulstille gener og veje, der er ændret i celler og i patienthjerner, der kan være påvirket af forbindelser, der allerede er godkendt af FDA. Vi vil vurdere, om nogen af ​​disse forbindelser kan forhindre hukommelsestab eller endda gendanne hukommelse hos mennesker med frontotemporal demens ved at forbedre funktionen af ​​disse veje, der er blevet forstyrret, ”siger Karch.

Kommunikationsfordeling

Til undersøgelsen samlede forskere hudprøver fra patienter med frontotemporal demens med en specifik mutation i MAPT-genet.

Forskerne konverterede derefter patientens hudceller til inducerede pluripotente stamceller, som har evnen til at vokse og udvikle sig til enhver celletype i kroppen. Forskerne behandlede disse stamceller med forbindelser, der fik dem til at vokse og udvikle sig til neuroner, som også havde MAPT-mutationen. Derefter fjernede forskerne ved hjælp af genredigeringsteknologi kaldet CRISPR mutationen i nogle neuroner, men ikke andre, og observerede, hvad der skete.

”Vi fandt forskelle i gener og veje relateret til cellulær kommunikation, hvilket tyder på, at mutationen ændrer neurons evne til at kommunikere,” siger medforfatter Carlos Cruchaga, lektor i psykiatri.

"Den indledende mutation i MAPT er den nøgleændring, der starter sygdommen, og det er et potentielt mål for terapi, men der er andre gener nedstrøms for MAPT-genet, der også er gode mål, der kan bruges til at behandle sygdommen."

Forebyggelse af skader

I neuroner med mutationen fandt forskerne ændringer i 61 gener, herunder gener, der fremstiller GABA-receptorer på hjernneuroner. GABA-receptorer er de vigtigste hæmmende receptorer i hjernen, og de er nøglen til flere typer kommunikation mellem hjerneceller.

Forskerne identificerede lignende forstyrrelser i gener, der gør GABA-receptorer, da de eksperimenterede i dyremodeller og analyserede hjernevæv fra patienter, der var døde med frontotemporal demens. De kiggede også på resultater fra en genom-wide associeringsundersøgelse af mere end 2,000 patienter med frontotemporal demens og mere end 4,000 uden lidelsen. Denne analyse pegede også på GABA-relaterede gener som potentielle mål.

"Ved hjælp af vores stamceller-afledte neuroner har vi mulighed for i humant væv at målrette mod nogle af disse GABA-gener inden den neurodegeneration, vi ser i det postmortem-væv, vi studerer," siger Harari. "Så i det mindste i cellekulturer kan vi lære, om potentielle terapier forhindrer skader forårsaget af arvelige former for frontotemporal demens."

Ved at studere sjældne, arvelige former for hjernesygdomme, tror forskerne, at de vil lære meget om, hvordan man behandler de mere almindelige former for disse lidelser.

"Genetiske former for frontotemporal demens og Alzheimers sygdom er forårsaget af sjældne mutationer," siger Cruchaga. ”Men de har meget til fælles med de mere typiske tilfælde af disse sygdomme. Hvis vi forstår disse tilfælde forårsaget af arvelige mutationer, bør vi også bedre forstå de almindelige former for disse sygdomme. ”

National Institute on Aging of the National Institutes of Health og det dominerende arvede Alzheimers netværk finansierede undersøgelsen. Tau-konsortiet, Alzheimer-foreningen, det tyske center for neurodegenerative sygdomme, Raul Carrea Institute for Neurological Research, Japans agentur for medicinsk forskning og udvikling, AMED og Korea Health Technology R & D-projektet gennem Korea Health Industry Development Institute gav yderligere finansiering .

kilde: Washington University i St. Louis

Relaterede bøger

at InnerSelf Market og Amazon