(Kredit: National Institutes of Health)(Kredit: National Institutes of Health)

"Tanken om, at øget glukoseoptagelse er et metabolisk kendetegn for kræftceller, er dybt indlejret i vores tænkning. Det er grundlaget for, hvordan vi diagnosticerer kræft og styrer dens behandling i klinikken," siger Gary Patti. Ovenfor: HeLa-celler i kultur. (Kredit: National Institutes of Health)

Kræftceller defineres ved deres evne til ukontrolleret vækst, en celle bliver hurtigt to og to bliver mange.

”Det er en fascinerende proces,” siger Gary Patti, lektor i kemi ved Washington University i St. Louis. ”Forestil dig at oprette to kopier af dig selv hvert par dage i stedet for bare at opretholde den, du har. I de sidste 15 eller 20 år er folk blevet meget interesserede i, hvordan en celle gør det. ”

I mere end 80 år har den regerende ide været, at kræftceller fremmer deres eksplosive vækst ved at opsuge glukose fra blodet ved hjælp af dets energi og atomer til at skrue ud dobbelte sæt cellulære komponenter. En af grundene til, at så meget glukose optages, er at gøre lipiderne eller fedtstofferne, der samles i cellemembraner, de tynde slør, der adskiller indholdet af en celle fra dens omgivelser.

I 1970'erne og 80'erne viste forskere, der arbejdede med radioaktivt mærket glukose, at praktisk talt alle lipider inde i tumorceller var lavet af glukose, som cellerne tog op fra det ekstracellulære miljø, et fund, der tilsyneladende bekræftede "glukosehypotesen".


indre selv abonnere grafik


Glukosehypotese

Hypotesen giver mening, men som mange andre ting, der giver mening, er det muligvis ikke rigtigt.

Mens han forfulgte andet arbejde, opdagede Patti, at prolifererende fibroblaster kun fremstiller deres lipider af glukose, hvis de dyrkes i standard cellekulturmedium, som er næringsrige, men lipidfattige.

Da forskere spikede dyrkningsmediet med lipider og hævede koncentrationer til dem, der var typiske for blod, foretrak cellerne at fjerne lipider fra mediet i stedet for at syntetisere dem. Og under disse forhold optog celler, der delte hurtigt, ikke mere glukose end celler, der ikke delte sig.

Virkningen blev opdaget i kulturer af fibroblaster, som deler sig, indtil de rører hinanden og derefter stopper, hvilket giver forskere en chance for at sammenligne metabolismen af ​​prolifererende og hvilende celler.

Men fascineret af "lipideffekten" kontrollerede forskere efter det i to kræftcellelinjer, de berømte HeLa-celler og en lungekræftcellelinie kaldet H460. Disse cellelinier reagerede mindre stærkt, men på samme måde som lipidkoncentrationer.

Det overraskende resultat, rapporteret i tidsskriftet Cellekemisk biologi, sætter spørgsmålstegn ved aspekter af kræftforskning og -behandling baseret på glukosehypotesen.

”Det har kun været muligt at tænke på glukosemetabolisme på systemniveau i de sidste par år,” siger Patti med henvisning til den nye disciplin metabolomics. ”Før det eksisterede teknologien til at følge glukose gennem alle de mulige metaboliske veje bare ikke.

”Tanken om, at øget glukoseoptagelse er et metabolisk kendetegn for kræftceller, er dybt indlejret i vores tænkning. Det er grundlaget for, hvordan vi diagnosticerer kræft og styrer dens behandling i klinikken. ”

I diagnostiske FDG-PET-scanninger injiceres patienter med en lille mængde glukoseanalog, der inkluderer et radioaktivt atom, og scannes derefter for at skabe billeder af glukoseoptagelse af forskellige organer. Lyse pletter på disse billeder indikerer potentiel kræft.

Flyver under radaren

"Vores undersøgelse rejser spørgsmål om følsomheden af ​​disse scanninger," siger Patti. "Måske kan kræftceller leve af fedt, der flyder i blodet i stedet for at gøre dem alle ud af glukose, især i tilfælde af overvægtige eller diabetespatienter, hvis koncentrationer af lipider i blodet kan være højere end normalt."

Kunne dette give kræftceller mulighed for at flyve under radaren og føre til falske negativer?

På grund af glukosehypotesen har forskere lagt stor vægt på at udvikle kræftterapier, der hæmmer enten glukosemetabolisme eller lipidsyntese. Men hvis antagelsen er forkert, ville blokering af glukosemetabolisme sænke cellevæksten? Ville cellerne ikke bare fjerne lipider fra deres omgivelser?

For at teste denne mulighed forsøgte forskerne at dosere deres cellelinjer med 2DG, et glukosemolekyle med et hydrogenatom, der blev erstattet af en hydroxylgruppe (OH–), der sidder fast i den vej, der nedbryder glukosen. De fandt ud af, at 2DG var meget mindre effektiv til at bremse væksten af ​​kræftceller, hvis de også spikrede kulturerne med lipider.

"Dette fund udfordrer ræsonnementet bag en strategi for at dræbe kræftceller," siger Patti. 2DG er nu i kliniske forsøg.

Hvis resultaterne antyder, at kræftceller muligvis ikke reagerer som håbet på stoffer, der blokerer glukoseoptagelsen, antyder det også, at blokering af lipidoptagelse kan være effektiv.

Forskerne testede denne idé ved at dosere deres kulturer med et lægemiddel kaldet SSO, der binder irreversibelt til en lipidtransportør i cellemembranen og hæmmer lipidoptagelse. Da de gjorde dette, var alle tre cellelinier langsommere at vokse og dele sig.

"Måske skulle vi tænke mere på at hæmme lipidoptagelse," siger Patti. ”Det sidste punkt - og det tror jeg de fleste accepterer - er at cellekulturer er meget kunstige systemer, der ofte giver vildledende resultater. Om cellekulturfund oversættes til dyremodeller eller patienter, er virkelig tvivlsomt; det er svært at stole meget på dem.

”I dette tilfælde har de standard cellekulturmedier, som alle bruger, så lave lipidkoncentrationer, at det virkelig skæv, hvad cellerne i kultur laver. Selvom vi alle udfører den samme cellekultur på samme måde, er det farligt at antage, at resultaterne gælder for klinikken. ”

Kilde: Washington University i St. Louis

Relateret bog:

at InnerSelf Market og Amazon