Hvor langvarig brug af opioider gør smerter værre?

Opiumvalmuen er uden tvivl den ældste smertestillende, man kender, og dens anvendelse er beskrevet af gamle civilisationer. Opium efterligner kroppens hjemmelavede smertestillende midler - endorfiner og lignende - og har givet anledning til den moderne klasse af lægemidler kaldet opioider, som omfatter morfin, fentanyl, metadon og oxycodon. Opioider er meget effektive, og de forbliver hjørnestenen i moderat til svær smerte ledelse.

Opioid recepter har dramatisk eskaleret i løbet af de sidste par årtier, en kendsgerning, der har tiltrukket sig betydelig medieopmærksomhed. Med bevisbaseret medicin først ved at blive mainstream i slutningen af ​​det 20. århundrede, er videnskaben stadig ved at indhente de langsigtede virkninger af opioider; ældre stoffer som morfin er stort set blevet bedstefader til moderne medicin. Derfor lærer vi stadig nye ting om denne gamle klasse af stoffer.

Det seneste fund er, at opioider faktisk kan forværre smerten. Mine kolleger og jeg har netop udgivet et nyt papir i Procedurer fra National Academy of Sciences USA viser, at morfin vedvarende kan forværre smerter hos rotter. Det medicinske samfund har erkendt, at opioider kan forårsage unormal smertefølsomhed - kaldet opioid-induceret hyperalgesi - men følsomheden blev kun forstået at opstå, mens der stadig var opioider til stede i kroppen. Det overraskende nye twist er, at morfin kan øge smerter i flere måneder efter, at opioidet har forladt kroppen.

Smerter varede længere med morfin

Vi inducerede eksperimentelt neuropatisk smerte — en type kronisk smerte forårsaget af beskadigelse eller sygdom i nerver — hos rotterne ved løst at trække iskiasnerven i låret sammen. Dette skabte smerte svarende til iskias. Vi målte smerter hos rotterne ved at vurdere deres bagpotefølsomhed over for et stik fra en plastikfilament, der normalt ikke er smertefuldt. Når den neuropatiske smerte var fuldt etableret 10 dage senere, modtog rotterne morfin- eller saltvandskontrol (saltvand) i fem dage via injektioner under huden. Fra injektionerne cirkulerer stoffet gennem hele kroppen.

Som vi forventede, fortsatte de neuropatiske smerter på grund af iskiasnervekonstriktion i yderligere fire uger hos de rotter, der havde modtaget saltvandskontrollen. Men for de rotter, der havde fået morfin, fortsatte de neuropatiske smerter i 10 uger. Den fem dage lange morfinbehandling mere end fordoblede varigheden af ​​neuropatiske smerter!


indre selv abonnere grafik


Et separat eksperiment i samme undersøgelse viste, at morfin også forværrede de neuropatiske smerter, en effekt, der varede i mere end en måned efter, at morfinbehandlingen var afsluttet.

Vi viste også, at morfin ikke havde de samme smertefremmende virkninger i sig selv - det vil sige, når neuropatisk smerte ikke var til stede. En gruppe falske kontrolrotter blev opereret, men iskiasnerven var ikke forsnævret. Den samme fem-dages morfinbehandling gav forbigående smerte hos disse rotter, men den varede ikke længere end 24 timer. Det betyder, at langvarige smerter ikke kan forklares med morfinafhængighed eller abstinenser, men med et samspil mellem morfin og de biologiske mekanismer, der ligger til grund for neuropatisk smerte.

Hvordan forlænger morfin smerte?

For at besvare dette spørgsmål skal vi træde tilbage og diskutere hvordan kronisk smerte fungerer.

Hvis din hånd er i fare - på en kogeplade eller under en faldende hammer - opdages denne skadelige hændelse af nerver i huden og musklerne. Nerverne sender elektriske signaler, der advarer om fare til rygmarven og derefter op til hjernen. Hjernen fortolker signalet som 'aj' og sender endnu et signal ned igen for at flytte hånden væk fra fare.

Når disse nerver er beskadiget, kan der forekomme flere tilpasninger, hvilket fører til, at smertefulde fornemmelser bliver overdrevet, og berøring bliver fejlfortolket som smerte. Kronisk neuropatisk smerte, som ikke tjener noget brugbart formål, opstår, når disse tilpasninger fortsætter længe efter, at den oprindelige skade er helet. Hvorfor disse tilpasninger fortsætter og forårsager kronisk smerte hos nogle mennesker, men ikke andre, er stadig ikke godt forstået.

Denne unormale smertesignalering er historisk set blevet betragtet som en eksklusiv dialog mellem nerver. Men nerver udgør kun omkring 10 procent af hjernen og rygmarven; de andre 90 procent er gliaceller - immunlignende husholdere, der giver ernæringsmæssig støtte til nerver og fjerner metabolisk affald.

Forskning gennem de sidste to årtier har vist det gliaceller gøre meget mere end at lave mad og gøre rent. Glia genkender kemiske signaler fra nerver og reagerer ved at frigive kemiske immunsignaler, der påvirker kommunikationen mellem nerver. Med unormal smertesignalering fra nerver reagerer glia ved skrue op for volumen i rygmarvssmertebaner. Dette resulterer i, at tilpasningerne af smertefulde fornemmelser bliver overdrevet, og berøring opfattes som smerte.

Som det sker, er opioider som morfin også et kemisk signal for glia. I vores nylige undersøgelse, da morfin blev administreret i nærvær af neuropatisk smerte, gik gliacellerne i overdrev. Gliaen frigav flere immunsignaler og holdt 'smertevolumen' skruet højere op og i længere tid, end de kun havde været udsat for signaler fra den skadede nerve. Hvis den unormale funktion af spinal glia blev hæmmet med lægemidler under morfinbehandling, var smerterne ikke langvarige.

Denne overdrevne gliale reaktion kan også forklare, hvorfor nogle mennesker udvikler kroniske smerter, men ikke andre. Deres gliaceller kan være blevet gentagne gange stimuleret med kemiske signaler - måske morfin eller noget andet som en infektion - for at forlænge smerten fra den første skade.

Er dette et dødsstød for opioider?

Vores undersøgelse er optimistisk med hensyn til fremtiden for opioider i kliniske omgivelser. Ved at demonstrere, at gliacelledysfunktion er afgørende for, at morfin kan forlænge smerte, har vi identificeret en løsning. Opioider opnår deres ønskelige, smertelindrende virkninger ved at dæmpe nerver i smertebaner. Hæmning af aktiviteten af ​​glia med andre lægemidler forstyrrer ikke smertelindring; bare den langvarige smerte.

Forskning fra mine kolleger tyder også på det hæmmer glia kan eliminere andre uønskede effekter som f.eks afhængighed og tolerance, hvilket fører til behovet for stadigt stigende doser for at opnå den samme smertelindring. Flere laboratorier er udvikling af nye lægemidler at hæmme glial dysfunktion, hvilket kan forbedre den medicinske fordel ved opioider.

Det store billede og anvendelser for mennesker

Den nyligt offentliggjorte undersøgelse fokuserede på meget specifikke tilstande: neuropatiske smerter, morfin, en 10-dages behandlingsforsinkelse og hanrotter. Vores seneste resultater tyder på, at smerte stadig er langvarig, selv når disse variabler ændres. Det holder for andre typer smerter, såsom postoperative smerter efter operationen, hvis behandlingsforsinkelsen forkortes fra 10 dage, og forekommer i lignende, hvis ikke større grad hos hunrotter. Lignende virkninger forudsiges for andre opioider, såsom fentanyl og oxycodon, da de også er kemiske signaler for glia.

Denne undersøgelse i rotter har betydning for mennesker. Vores undersøgelse er understøttet af bekymrende kliniske rapporter om, at opioidbrug under operation eller til lændesmerter er forbundet med efterfølgende kroniske smerter og øget handicap. Mens opioider er de bedste smertestillende midler, der er tilgængelige til behandling af moderat til svær akut smerte, har brugen af ​​denne lægemiddelklasse til at håndtere smerter, der varer længere end et år, ikke videnskabelig støtte.

Denne undersøgelse udfylder ikke det hul i medicinsk viden, men det bør tilskynde kliniske forskere til at evaluere opioiders langsigtede virkning på smerte. Bedre smertebehandling er et mål, der er værd at stræbe efter, og målretning mod gliacelledysfunktion kan være svaret.

Om forfatteren

The ConversationPeter Grace, forskningsadjunkt, University of Colorado

Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort den The Conversation. Læs oprindelige artikel.

Relaterede bøger

at InnerSelf Market og Amazon