Forskere har opdaget en ny målrettet kombinationsbehandling, der effektivt reducerer tumorvækst ved metastatisk brystkræft.

Deres resultater kan føre til udviklingen af ​​en ny førstelinje målrettet terapi til behandling af triple negative brystkræft (TNBC), med udsigt til hurtigt at gå over til kliniske forsøg med mennesker.

Brystkræft er den førende årsag til kræftdød hos kvinder over hele verden, ansvarlig for 1,700 dødsfald hver dag. Selvom langt de fleste brystkræftformer kan behandles, har den mest aggressive undertype - TNBC - en høj gentagelsesrate, et højt potentiale for metastaser og viser modstand mod konventionelle behandlinger, hvilket fører til dårlig prognose og overlevelsesresultater.

"Der er ingen målrettet behandling for TNBC. Kemoterapibehandling kan endda berige disse tumorer i kræftstamceller og være til skade for patienten, som vi har vist i et tidligere studie,” siger Jean-Jacques Lebrun, seniorforsker i Cancer Research Program ved Research Institute of McGill University Health Center (RI-MUHC) og hovedforsker af undersøgelsen. "At udfylde det store medicinske hul var vores motivation for at udføre denne undersøgelse."

Mens de fleste brystkræftformer har en af ​​tre hovedreceptorer, der ligner indgangsporte til behandlinger - østrogen, progesteron og et protein kaldet human epidermal vækstfaktor (HER2) - har TNBC ingen, og derfor navnet triple negative brystkræft.

Ved at bruge state-of-the-art teknologier som f.eks genredigering og genom-dækkende molekylære tilgange identificerede holdet to veje, som de kunne målrette mod i en terapeutisk strategi.

Aggressiv og dødelig trippel-negativ brystkræft

I den første del af undersøgelsen identificerede forskere omkring 150 gener, der enten kunne inducere tumordannelse (onkogener) eller forhindre tumordannelse (tumorundertrykkere).

For at opnå dette screenede de hele det menneskelige genom - alle 20,000 gener - i en præklinisk musemodel af TNBC. Ved at bruge genredigeringsteknikken CRISPR/Cas9 skar de hvert af generne individuelt og inducerede deres funktionstab - en proces kaldet gen-knock-out. Meget få undersøgelser har hidtil brugt disse fremadgående genetiske in vivo CRISPR-skærme i genom-omfattende skala.

Holdet viste derefter, at i TNBC an onkogen vej (MTOR) aktiveres, mens en tumorsuppressor-pathway (HIPPO) hæmmes, hvilket muligvis kan forklare, hvorfor disse tumorer er så aggressive og dødelige.

For at fastslå den terapeutiske relevans af deres resultater tog holdet undersøgelsen et skridt videre.

"Ved at forstyrre funktionen af ​​alle gener, et efter et, fandt vi to vigtige veje, der er involveret i reguleringen af ​​tumorudviklingen," siger Meiou Dai, en forskningsmedarbejder i Lebrun Lab ved RI-MUHC og førsteforfatter af undersøgelsen, offentliggjort i Nature Communications.

"Vi tænkte, at hvis vi tager et eksisterende lægemiddel, der kan blokere den onkogene vej, og tilføjer et, der kan fremme tumorsuppressor-vejen, kunne vi have en effekt i forhold til at blokere kræftdannelse."

Krympende tumorer

Forskerne så på eksisterende lægemidler, der kunne målrette mod disse veje, og lavede eksperimenter in vitro og in vivo. Som et resultat fandt de to effektive lægemidler: Torin1, et andengenerationslægemiddel, der vides at blokere MTOR-vejen, og verteporfin, et lægemiddel, der normalt bruges til en nethinden øjensygdom der kan efterligne HIPPO-vejen.

De blandede de to stoffer sammen og brugte matematiske modeller og en farmakologisk tilgang til at definere, om de to stoffer virkede uafhængigt eller i synergi.

"Det, vi fandt, var over vores forventninger: de to lægemidler virkede på en synergistisk måde og reducerede effektivt tumorvækst in vitro såvel som in vivo ved at bruge celle- og patient-afledte xenograft-modeller af TNBC," siger Lebrun, som også er en professor i McGill afdeling for medicin.

I undersøgelsen bemærkede forskerne, at verteporfin inducerede celledød ved apoptose - en meget klassisk celledødsmekanisme. Torin1 på den anden side inducerede celledød gennem en ikke-apoptotisk mekanisme kaldet makropinocytose, en endocytisk proces også kaldet "celledrik", som tillader alle næringsstoffer og væsker uden for cellen at blive inkorporeret i cellen, hvilket i sidste ende fører til til implosion af cellen og katastrofal celledød.

"Makropinocytose er en naturlig mekanisme, som kræftceller bruger til deres egen fordel, for at vokse sig større og hurtigere,” forklarer Dai. "Vi indså, at når vi brugte de to lægemidler sammen, bruger Torin1 denne mekanisme til at favorisere inkorporeringen af ​​verteporfin i cellen og derved øge de senere apoptotiske celledødseffekter. Det er denne synergistiske proces, der gør det muligt for de to lægemidler effektivt at hæmme tumordannelse."

Resultaterne af denne omfattende undersøgelse definerer en ny tilgang til effektivt at forhindre tumordannelse og reducere tumorbyrden, dvs. størrelsen af ​​en tumor eller mængden af ​​cancer i kroppen, ved samtidig at målrette pro-onkogene og tumorsuppressorveje. Den foreslåede målrettede kombinationsbehandling til TNBC-patienter vil hjælpe med at udfylde et vigtigt medicinsk hul inden for metastatisk brystkræft.

Endelig understreger denne undersøgelse kraften og robustheden af ​​in vivo CRISPR-genombrede skærme til at identificere klinisk relevante og innovative terapeutiske modaliteter i cancer.

De canadiske institutter for sundhedsforskning (CIHR) finansierede arbejdet.

kilde: McGill University