Alt liv på jorden har udviklet sig til at klare en roterende planet, hvilket resulterer i den forudsigelige overgang mellem dag og nat. Detaljerne adskiller sig mellem planter, svampe, bakterier og dyr, men det konsistente træk er et biologisk "ur", der gør det muligt for organismen at foregribe forandringen og forberede sig på den.
Hos dyr er det centrale ur, der holder styr på nat og dag, i hjernen, hvor det modtager lys fra nethinden for at blive synkroniseret med lyset eller mørket. Men alle celler i kroppen har deres egne ure. Fordi disse biologiske ure har en cyklus, der er tæt på 24 timer, betegnes de døgnrytmede ("circa" betyder "omkring" og dian, der betyder dag, fra det latinske "dør").
Vi lever nu med billigt, lyst, kunstigt lys, skiftarbejde, søvnmangel og jetlag - alt sammen store udfordringer for de gamle cirkadiske kontrolmekanismer i vores kroppe. Alle disse cirkadiske og søvnudfordringer er forbundet med sygdom. Men i vores seneste undersøgelseved hjælp af mus opdagede vi, at infektioner på forskellige tidspunkter af dagen forårsager forskellig sværhedsgrad af sygdommen.
Overraskende fandt vi, at uret, der tikkede i immunsystemets celler, var ansvarlig for ændringen som reaktion på bakteriel infektion. Især specialiserede celler kaldet makrofager, som er store celler, der opsluger og dræber bakterier.
Få det nyeste via e-mail
En kunstners indtryk af en makrofag (blå), der opsluger tuberkulosebakterier (rød). Kateryna Kon / Shutterstock
Makrofager, der enten vokser i en skål eller i en mus, reagerede forskelligt på forskellige tidspunkter af dagen. Og deaktivering af uret i disse celler resulterede i supermakrofager, som bevægede sig hurtigere og spiste flere bakterier end de normale makrofager.
Vi fandt ud af, at "urløse" makrofager beskyttede mus mod bakteriel infektion med mange typer bakterier. Et nærmere kig på makrofagerne afslørede, at cellerne så anderledes ud med en større ændring i de strukturelle proteiner, der opretholder celleformen og er nødvendige til cellebevægelse og til at spise bakterier. Ændringen i cellens interne arkitektur eller cytoskelet blev et fokus i vores studier.
Vi opdagede, at det makrofagiske cirkadiske ur direkte styrede komponenterne i cytoskelettet. Vi så ændringer i mængden af cytoskeletale protein-byggesten, og også i aktiviteten af en masterregulator for cytoskeletal ændring. Denne master regulator er et protein kaldet RhoA.
RhoA aktiveres ved bakteriekontakt og driver makrofagen til at bevæge sig og forbruge bakterier. Vi fandt ud af, at RhoA var aktiv i de urløse makrofager, selv når der ikke var nogen bakterier til stede. Da bakterier kontaktede de normale makrofager, blev RhoA aktiv, men der var ingen yderligere ændringer i de urløse makrofager, da RhoA allerede var aktiv. Så de urløse makrofager blev altid tændt og så i stand til at reagere hurtigere på bakterieangreb.
For at finde ud af, hvordan uret ændrede opførelsen af makrofager, vendte vi os til kerneklokkemekanismen. Dette omfatter en lille gruppe proteiner, der ændrer sig i overflod gennem tiden, så cellerne kan fortælle tiden. Vi fandt ud af, at en af disse urfaktorer, kaldet BMAL1, var den væsentlige forbindelse mellem uret og makrofagens opførsel.
Forfatter leveret
Reduktion af afhængighed af antibiotika
Et af de største problemer, som den moderne verden står over for, er bakteriers voksende resistens over for antibiotika. Der har ikke været nogen nye klasser af antibiotika i 30 år. Bakteriel resistens over for antibiotika betyder, at vi har ubehandlede infektioner og står over for en fremtid, hvor kirurgi bliver mere risikabelt.
At finde nye måder at forbedre forsvaret mod bakterier har høj prioritet. Opdagelsen af et kredsløb, der forbinder uret med bakteriel forsvar, åbner en ny rute for at reducere vores afhængighed af det begrænsede udvalg af eksisterende antibiotika. Det kan være muligt at forbedre det naturlige forsvar mod bakteriel infektion ved at målrette uret.
Driften af det cirkadiske ur kan ændres ved lyseksponering, ved at ændre måltider, ved genetisk variabilitet inden for menneskelige populationer og ved nye lægemidler, der er i stand til at regulere dette system. Et problem med at målrette uret med stoffer er, at indvirkningen på andre systemer vil være bred, og konsekvenserne er svære at forudsige. Men kortvarig intervention for at øge immuniteten mod infektion kan give fordele til lave omkostninger.
På samme måde kan forstærkning af cirkadianrytmen hos højrisikopersoner på hospitaler for eksempel ved at kontrollere belysning og måltider øge immuniteten og forhindre hospitalsindkøbte infektioner.
Om forfatteren
David Ray, professor i endokrinologi, University of Oxford og Gareth Kitchen, akademisk klinisk lektor og anæstesilæge, University of Manchester
Denne artikel er genudgivet fra The Conversation under en Creative Commons-licens. Læs oprindelige artikel.
bøger_sundhed
