Forskere har afbrudt en neurale vej, der er ansvarlig for opiatassocierede minder i mus.

Deres succes med at forhindre tilbagefald hos gnavere kan en dag oversættes til en vedvarende behandling af opioidafhængighed hos mennesker.

Forskning omkring afhængighed antager ofte, at belønning er den primære motivation for stofbrug og tilbagefald. Men mens jagter på et "højt" kan medføre stofbrug, er det ofte de akutte symptomer på tilbagetrækning - som kan omfatte kvalme, opkastning, smerte og kramper - der fører til tilbagevenden til stoffer til lindring.

”Den sværeste del af behandling af afhængighed er at forhindre tilbagefald, især for opioider,” siger Xiaoke Chen, lektor i biologi ved Stanford University. Opioide abstinenssymptomer er alvorlige, og tilbagefald blandt brugere er almindeligt.

”For at forhindre tilbagefald er vi virkelig nødt til at håndtere tilbagetrækningen,” siger han.

Både belønningen af ​​lægemidlet “høj” og lindring af smertefulde abstinenssymptomer kan tjene som kraftige hukommelsestegn, der udløser lægemiddelbehov og fører til tilbagefald. Som et resultat siger Chen, at hans laboratorium behandler stofmisbrug som et hukommelsesproblem.

Den nye forskning vises i Neuron.

Afhængighed, mus og hukommelse

Musene i undersøgelsen blev introduceret til et tosidet kammer, differentieret med taktile og visuelle signaler. På den ene side modtog de en stoffri saltopløsning; på den anden side en lille dosis morfin. I fire dage gennemgik musene "træning" og forbandt de to sider af kammeret med enten saltvand eller morfin.

Da deres hukommelse blev testet den femte dag, havde dyrene ikke overraskende udviklet en tvangsindstilling for kammeret med morfin.

Chens laboratorium spores tidligere dyrenes læring og hukommelse til en nøgleknude i hjernen kendt som den paraventrikulære thalamus (PVT), som forbinder til flere hjerneområder, der er involveret i stofmisbrug. Ved hjælp af optogenetics, en lysbaseret teknik udviklet af Karl Deisseroth, professor i bioteknologi og psykiatri og adfærdsvidenskab, var holdet i stand til nøjagtigt at kontrollere aktiviteten af ​​forskellige veje på forskellige punkter i lægemiddeloplevelsen.

Når musene engang var blevet morfinafhængige, slukkede de eller tavede PVT-sti tidligere fundet at være vigtige for tilbagetrækning afskaffede deres præference for det lægemiddelassocierede kammer. Da musene blev testet en dag senere uden dæmpning - så tilbagetrækningsvejen kunne fungere igen og teoretisk genaktivere hukommelsen - var der overraskende stadig ingen præference for det lægemiddelassocierede kammer.

"Vores data antyder, at miljømæssige signaler ikke vil fungere for at genaktivere denne hukommelse, efter at have lagt lyden for denne PVT-sti," siger Chen. Selv når morfin blev genindført til musene, gik dyrene stadig ikke fortrinsvis til det morfin-parrede kammer, og dette var sandt selv to uger senere. Det er som om dyrene helt havde glemt stoffets virkninger - både gode og dårlige -.

”Vi har ikke testet et senere tidspunkt end to uger,” siger Chen. "Men vi synes, det er meget sandsynligt, at hukommelsen bare er væk."

Forskerne kalder denne lyddæmpning af PVT-stien for "sletning", fordi den narkotikarelaterede hukommelse effektivt slettes fra hjernen. De mener, at to vigtige komponenter til opnåelse af hukommelsessletning er placering og tidsramme. Manipulation af stien skal udføres, mens dyret er inde i det hukommelsesassocierede miljø, som i dette tilfælde er det lægemiddelassocierede kammer, og når dyret er i tilbagetrækning.

”Hukommelsen skal først genaktiveres for at give mulighed for præcis hukommelsesmanipulation,” siger Chen. ”Du ønsker ikke at slette hele hukommelsen; du vil kun slette den del, der er forbundet med stoffet. ”

Når det er genaktiveret, er der et vindue med mulighed for at opdatere den lægemiddelassocierede hukommelse. Ligesom tidligere dages erfaringer kan knytte sig til nuværende oplevelser, kunne forskere styrke og forstærke hukommelsen ved at give lægemidlet eller svække det ved at ændre foreningen; dette er grundlaget for en eksisterende afhængighedsbehandling kendt som udryddelsestræning.

Arbejdet fra Chens laboratorium antyder muligheden for en tredje mulighed: sletning af hukommelsen helt ved at dæmpe PVT-stien.

Nye behandlinger?

Optogenetik er et forskningsværktøj, der er nyttigt til at illustrere tilbagetrækningstilstandens rolle og dets bidrag til vedligeholdelse af narkotikarelateret hukommelse, men det er hverken praktisk eller praktisk til behandling af stofmisbrug hos mennesker.

Ifølge Chen kan virkningerne af optogenetik efterlignes gennem dyb hjernestimulering af den samme PVT-vej ved hjælp af elektroder, selvom han siger, at disse former for behandling stadig er langt væk. Dyb hjernestimulering er blevet brugt til effektiv behandling af rystelser hos Parkinsons patienter og har været anvendt i kliniske forsøg til behandling af depression.

”Narkotika som en stimulus kan føre til en meget robust adfærd,” siger Chen. "Jeg vil forstå mekanismen bag denne adfærd og håber, at denne viden kan hjælpe med at tackle den ødelæggende opioidepidemi i USA."

Yderligere medforfattere er fra Stanford, og Shenzhen Key Laboratory of Drug Addiction bidrog til arbejdet.

Finansiering til forskningen kom fra Whitehall Foundation, Firmenich Next Generation Fund, Terman Fellowship, Wu Tsai Neurosciences Institute's NeuroChoice Initiative, National Institutes of Health, National Institute on Drug Abuse, the Brain and Behavior Research Foundation, regeringen i Shenzhen. tilskud, et Guangdong Laboratory Research-tilskud, National Natural Science Foundation of China, Guangdong Provincial Key Laboratory of Brain Connectome and Behavior og det kinesiske akademi for videnskabs internationale partnerskabsprogram.

Original Study

bøger_sundhed