For godt 20 år siden blev folk fra tre generationer af en amerikansk familie henvist til National Institutes of Health (NIH) i Washington DC med en ukendt sygdom.
De var ti til 82 år gamle og havde symptomer, herunder månedlige episoder med uforklarlig høj feber (op til 41 ℃), der varede to til syv dage.
De havde også en smertefuld hævelse lymfeknuder, forstørret milte og lever, mavesmerter, mundsår, ledsmerter og et kludetæppe af andre symptomer.
Symptomerne, som de havde haft siden kort efter fødslen, virkede som en betændelsesreaktion. Lægerne kunne dog ikke spore episoderne til en infektion.
Få det nyeste via e-mail
Vi ved nu, at disse symptomer er typiske for autoinflammatoriske sygdomme – sjældne tilstande med tilsyneladende uprovokerede episoder med feber og betændelse.
Fordi de inflammatoriske episoder opstår regelmæssigt, er sygdommene også kendt som "periodiske febersyndromer”. Ud over at være smertefulde og invaliderende kan nogle af tilstandene skade vitale organer, såsom hjerte og lunger.
Hvad forårsager autoinflammatorisk sygdom?
Autoinflammatoriske sygdomme er forårsaget af unormal aktivering af medfødt immunsystem, kroppens førstelinjeforsvar mod indtrængende patogener.
Det medfødte immunsystem er en fastkablet reaktion, der hurtigt kan mobiliseres for at bekæmpe fremmede angribere. Blandt dens mange roller er udgivelsen af cytokiner.
Disse er immunbudbringere, der er afgørende for at advare og rekruttere andre celler til kampen, øge blodcirkulationen og fremkalde feber. Mere om cytokiner senere.
Men i autoinflammatoriske sygdomme forårsager invaderende mikrober ikke feber og betændelse. I stedet fører genetiske ændringer (mutationer) til, at det medfødte immunsystem aktiveres, uden at det ser ud til at være nogen grund, hvilket forårsager ukontrolleret inflammation.
Autoinflammatoriske sygdomme begynder typisk i barndommen, ofte fra fødslen, og er livslange tilstande. De genetiske mutationer kan overføres fra forældre til deres børn, hvilket fører til flere tilfælde af sygdom i en udvidet familie.
Autoinflammatoriske sygdomme er anderledes end autoimmune sygdomme, som f.eks multipel sklerose , som er forårsaget af defekter i det adaptive immunsystem, en anden arm af immunresponset.
Der er en række forskellige autoinflammatoriske sygdomme, ofte forårsaget af forskellige genetiske mutationer.
Hvordan behandler vi autoinflammatorisk sygdom?
Autoinflammatoriske sygdomme kan ikke helbredes, og behandlingen er normalt for at lindre symptomer under et anfald. Patienter behandles ofte med høje doser af kortikosteroider, en bred børste tilgang til at undertrykke immunsystemet.
Autoinflammatoriske sygdomme er også ret sjældent, hvilket tidligere har gjort det svært at udvikle specifikke behandlinger.
Fordi autoinflammatoriske sygdomme typisk er forbundet med overskydende produktion af cytokiner, behandles de nogle gange med såkaldte biologiske lægemidler - antistoffer, der fjerner disse overskydende cytokiner.
Disse er normalt antistoffer mod cytokinerne tumor nekrose faktor (TNF) eller interleukin-1.
Men biologiske lægemidler er dyre og kan have signifikant bivirkninger.
Uden at kende årsagen til en inflammatorisk sygdom er behandling en trial and error proces; et stof, der virker for én person, virker måske ikke for en anden.
Antistoffer mod molekylet TNF (ovenfor) kan bruges til at behandle overskydende inflammation. fra www.shutterstock.com/StudioMolekuul
Kan genetisk testning hjælpe?
Opdagelsen af mutationer i gener, der forårsager autoinflammatoriske sygdomme, har ført til udviklingen af genetiske tests til at hjælpe med diagnosticering.
Nogle mennesker med autoinflammatorisk sygdom har dog ikke en ændring i et af de kendte sygdomsfremkaldende gener.
Så vores forskere har etableret Australian Autoinflammatory Disease Registry at hjælpe med at identificere andre genetiske årsager til autoinflammatoriske sygdomme.
Hvordan vi fandt ud af den underliggende mekanisme
Mens NIH-forskerne ledte efter en årsag til den amerikanske families sygdom, udspillede en anden del af historien sig i Australien.
Vi så på rollen for mastercytokinet TNF, som styrer mange aspekter af kroppens inflammatoriske respons, og dets partner RIPK1.
Normalt har kroppen mange kontroller og balancer for at sikre, at disse molekyler er stramt kontrolleret.
Men vi arbejdede med amerikanske videnskabsmænd, der fandt en kritisk mutation i genet, der koder for RIPK1. Vi fandt ud af, at denne mutation, der førte til ændringer i kun én aminosyre, var nok til at overlade sin partner TNF til en elitemorder.
Det var det, der udløste den ukontrollerede betændelse bag den amerikanske families sygdom.
Vores team navngav denne tilstand CRIA syndrom (spaltningsresistent RIPK1-induceret autoinflammatorisk syndrom).
Så hvad betyder det?
At forstå den molekylære mekanisme, hvorved CRIA-syndrom forårsager betændelse, giver os en mulighed for at komme til roden af problemet og tilbyde et alternativ til eksisterende behandlinger.
For denne amerikanske familie kan behandling med et middel, der hæmmer den defekte RIPK1, være en skræddersyet mulighed.
Endelig bekræfter opdagelsen af CRIA-syndrom nu, at RIPK1 kan spille en vigtig rolle i at regulere inflammation hos mennesker. Så det kan også spille en rolle i langt mere almindelige menneskelige sygdomme, såsom colitis (betændelse i tyktarmen), leddegigt og hudlidelsen psoriasis.
Om forfatteren
John Silke, leder, infektion, inflammation og immunitetstema, Walter og Eliza Hall Institute og Najoua Lalaoui, postdocstipendiat, Inflammationsafdelingen, Walter og Eliza Hall Institute
Denne artikel er genudgivet fra The Conversation under en Creative Commons-licens. Læs oprindelige artikel.
bøger_sundhed
