Michael Retsky vågnede fra operation til dårlige nyheder. Tumoren i hans tyktarm havde spredt sig til fire af hans lymfeknuder og trængt gennem tarmvæggen. Da Retsky viste patologirapporten til William Hrushesky, hans behandlende onkolog, udbrød lægen, "Mamma mia."
"Michael havde en gennemsnitlig kræft," husker Hrushesky.
Retsky havde ikke brug for nogen til at fortælle ham sin prognose. Selvom han var uddannet fysiker, havde han skiftet karriere til kræftforskning i begyndelsen af 1980'erne og brugt mere end et årti på at modellere væksten af brystkræfttumorer. Under sin behandling sluttede han sig til personalet på et af de mest prestigefyldte kræftforskningslaboratorier i landet.
Kemoterapi: Standard og brutal
I mangel af kemoterapi var der 80 procent chance for tilbagefald. Selv med terapi var der en 50 procent chance for, at kræften ville vende tilbage. Standardbehandlingen var brutal. Seks måneder efter den højeste dosis kemoterapi kunne hans krop tåle og derefter intet andet end håb.
Som mange kræftpatienter kunne Retsky ikke lide oddsene. I modsætning til de fleste kræftpatienter havde han imidlertid viden til at stille spørgsmålstegn ved dem. Hans egen forskning havde sået tvivl om, at standard kemoterapi, som brugt overalt i verden til behandling af tyktarm og nogle brystkræftformer, altid var den bedste tilgang. I samarbejde med Hrushesky udtænkte de to en billig kemoterapi med lav effekt efter operation, der dryppede mindre doser af lægemidlet ned i hans krop over en længere periode.
Sytten år senere og kræftfri kan Retsky ikke være helt sikker på, at behandlingen helbredte ham, men han mener, at det sandsynligvis gjorde det. Talrige laboratorieundersøgelser, dyreforsøg og små menneskelige undersøgelser antyder, at kontinuerlig kemoterapi med lav dosis giver løfte om krympende tumorer og forebyggelse af kræftens gentagelse. Men det næste trin - at teste, hvad Retsky gjorde i et omfattende klinisk forsøg - er et langskud i betragtning af, hvordan kræftbehandlinger udvikles i dag.
Tag Michelle Holmes, lektor i medicin ved Harvard Medical School. Hun har forsøgt i årevis at skaffe penge til forsøg på virkningen af aspirin på brystkræft. Dyrestudier, in vitro eksperimenter og analyse af patientresultater antyder, at aspirin kan hjælpe med at hæmme brystkræft i at sprede sig. Alligevel ser selv hendes jævnaldrende på videnskabelige rådgivere uinteresserede ud, siger hun.
"Af en eller anden grund ville et lægemiddel, der kunne patenteres, få et randomiseret forsøg, men aspirin, der har fantastiske egenskaber, bliver uudforsket, fordi det er 99 cent ved CVS," siger Holmes.
Nye blockbuster kræftlægemidler koster milliarder at udvikle
I stigende grad satser Big Pharma på nye blockbuster kræftlægemidler, der koster milliarder at udvikle og kan sælges for tusinder af dollars en dosis. I 2010 toppede hvert af de top 10 kræftlægemidler mere end 1 mia. $ I salg ifølge Campbell Alliance, et sundhedsrådgivningsfirma. Et årti tidligere gjorde kun to af dem det. Efterladte er billige alternativer - terapier som Retsky eller eksisterende off-label medicin, herunder generiske lægemidler - der har vist en vis fortjeneste, men som ikke har nok fortjenstpotentiale til, at lægemiddelvirksomheder kan investere i at undersøge dem.
De nyere lægemidler har i nogle tilfælde vist dramatiske livsforlængende resultater for patienter. Alligevel er kræft fortsat den næstmest almindelige dødsårsag i USA efter hjertesygdomme og dræber omkring 580,000 mennesker om året. På verdensplan forekommer 60 procent af alle kræftdødsfald i udviklingslande, hvor eksperter siger, at forekomsten af sygdommen vokser hurtigt, ligesom et desperat behov for overkommelig behandling. Det har lagt presserende rolle for en aktiv debat om, hvorvidt bestræbelser på at bekæmpe kræft - og hvor man skal lægge knappe forsknings dollars - skal overvejes.
Vinder vi krigen mod kræft?
"Hvis vi vinder krigen mod kræft, vinder vi ikke så hurtigt," siger Vikas Sukhatme, dekan fra Harvard-fakultetet for akademiske programmer ved Beth Israel Deaconess Medical Center i Boston og Victor J. Aresty professor i medicin ved Harvard Medical School.
Sukhatme og hans kone Vidula, en epidemiolog, er blandt dem, der prøver at gøre noget ved det. De har stået i spidsen for en ny nonprofit, Globale kurat fremme alternative behandlinger, som sandsynligvis ikke tiltrækker kommerciel interesse fra lægemiddelvirksomheder.
Global Cures kalder disse forladte terapier, " finansielle forældreløse. "For at hjælpe patienter og deres læger producerer nonprofitorganisationer rapporter, der forklarer videnskaben bag lovende forældreløse terapier - dem, der har vist fortjeneste i dyreforsøg og begrænsede menneskelige data. Og Global Cures har også sat sig et mere udfordrende mål - at finde pengene til kliniske forsøg.
I et eksempel undersøger Retsky og et team af samarbejdspartnere, om en billig dosis af et generisk smertestillende middel før brystkræftoperation kan reducere dødelig gentagelse af sygdommen. Hvis resultaterne i en lille retrospektiv undersøgelse af 327 mastektomipatienter i Europa skulle vise sig, kunne det antiinflammatoriske lægemiddel ketorolac redde tusinder af liv om året kun i USA, har Sukhatme anslået.
Dataene bag behandlingen er kun antydende, og der kræves mere test. Retsky og hans kolleger har været ude af stand til at skaffe de millioner af dollars, som en storskalig retssag ville have brug for for at gøre en reel beslutning, dels fordi intet lægemiddelfirma har incitament til at finansiere en sådan undersøgelse, siger de.
Uden bekræftelse af store menneskelige forsøg er læger tilbageholdende med at godkende patientbrug af forældreløse terapier, selv i tilfælde hvor der ikke er meget andet at tilbyde. Det er en udfordrende samtale, når en patient foreslår en alternativ medicin til en læge, der på trods af evnen til at ordinere off-label ikke ønsker at risikere at gøre situationen værre. "Det grænser op til at krydse grænsen mellem god evidensbaseret medicin og simpelthen forsøge at tackle desperate patients desperate håb," siger Allen Lichter, administrerende direktør for American Society of Clinical Oncology. Ikke desto mindre anerkender Lichter, at der er finansielle forældreløse børn, der ikke får den anmeldelse, de fortjener.
Det økonomiske forældreløse problem peger på et dybere problem med den måde, som kræftlægemidler udvikles på. Farmaceutiske virksomheder eksisterer for at få overskud og kan ikke forventes at dække mange vigtige forskningsområder, der ikke udforskes, ifølge Larry Norton, stedfortrædende hovedlæge for brystkræftprogrammer ved New Yorks Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Det er et hul i system.
"Den største udfordring, vi har i dag, er ikke nødvendigvis videnskaben," siger Norton, "det skaber en forretningsmodel, der giver mening."
At stille spørgsmålstegn ved forskningen
Kræftoverlevende Michael Retsky er blandt en gruppe forskere, der undersøger et billigt smertestillende middel, der kan forhindre gentagelse af brystkræft, men mangler det kommercielle potentiale til at få et stort klinisk forsøg. (Matthew Healey for ProPublica)
I 1993, omkring et år før Retsky modtog sin tyktarmskræftdiagnose, deltog han i en brystkræftkonference i Europa. En italiensk videnskabsmand ved navn Romano Demicheli præsenterede data fra en årtiers undersøgelse af brystkræftpatienter. Demicheli havde også været fysiker, men var skiftet til onkologisk forskning, efter at hans kone døde af Hodgkin-lymfom i 1976. Ligesom Retsky betvivlede Demicheli den dominerende opfattelse af, hvordan kræft tumorer vokser.
I en milepælstudie fra 1960'erne havde Anna Laird ved Argonne National Laboratory offentliggjort forskning viser, at tumorvækst var forudsigelig. De startede hurtigt, voksede næsten eksponentielt og bremsede derefter, skrev hun. Mere end 500 videnskabelige artikler citerede Laird. Baseret på disse undersøgelser blev kemoterapi udviklet til at angribe tumorer aggressivt i det tidlige stadium med høj vækst, når de formodentlig ville være mest sårbare.
Retskys forskning i dataene havde overbevist ham om, at der ikke var noget lineært ved tumorvækst. I stedet fandt han ud af, at de udviklede sig uregelmæssigt og til tider oplevede perioder med dvale, før de vågnede igen. Demichelis præsentation tilbød endnu et indblik i tumors progression.
Data fra Istituto Nazionale dei Tumori i Milano, hvor Demicheli er seniorforsker, viste to forskellige mønstre af tilbagefald i en prøve på 1,173 italienske kvinder, der havde gennemgået brystkræftoperation, men ingen yderligere behandling. En gruppe af tilbagefald kom omkring 18 måneder efter operationen, og en anden mindre kom op omkring 60 måneder.
På den samme konference så Retsky en præsentation af Michael Baum, professor i kirurgi ved University College London, som senere blev præsident for British Oncological Association. Baum, der kiggede på britiske databaser, var kommet til en lignende konklusion: Der var to forskellige bølger af gentagelse af brystkræft efter kirurgi.
I løbet af de næste par år mødtes mændene og begyndte at sparke rundt om de åbenlyse spørgsmål: Hvad forårsagede den første bølge af gentagelse? Og hvad betød det for kræftbehandling?
Et tredje spørgsmål svævede uudtalt over samtalen: Hvem ville betale for at finde ud af det?
Vis mig pengene
Oprettelse af et nyt nyt lægemiddel - inklusive alt fra tidlig forskning til forsøg med sent stadium - koster i gennemsnit 1.3 milliarder dollars, ifølge Tufts Center for Study of Drug Development. Food and Drug Administration har taget skridt til at fremskynde processen med godkendelse af kræftlægemidler. Ikke desto mindre er lægemiddeludvikling i USA, selv når den delvist finansieres af skatteydernes dollars og opmuntret af føderale bureaukratier, ikke rettet mod billige alternative behandlinger.
Hovedparten af finansieringen, som den amerikanske regering afsætter til forskning i sygdomme som kræft, går til grundlæggende videnskab og ledes gennem National Institutes of Health (NIH). Det er forskning, der måske ikke gøres, men for skatteydernes investering. Føderale dollars hjalp med at producere sådanne videnskabelige gennembrud som det menneskelige genom-projekt.
NIH, især gennem National Cancer Institute, bidrager til ca. 15 procent af alle kliniske forsøg relateret til kræft, men det beløb, det giver, er i tilbagegang. I 2012 brugte NCI ca. 754 millioner dollars på kliniske forsøg eller næsten $ 100 millioner mindre end i 2008. For at udnytte pengene finansierer NCI sjældent et helt forsøg i sig selv. Agenturet samarbejder i stedet med farmaceutiske virksomheder eller akademiske institutioner, og de forsøg, NCI støtter, er normalt for nye lægemidler, ikke for at genbruge eksisterende. Af de 1,785 forsøg, som agenturet støtter i øjeblikket, er kun 134 til de større og dyrere forsøg på mennesker på det sene stadium kendt som fase III.
NIH erkender, at kommerciel lægemiddeludvikling har sine begrænsninger. For eksempel er et nyt NIH-program målrettet mod det, forskere kalder "Dødens dal". Dette område omfatter den forskning, der kommer inden centrale menneskelige studier, hvor behandlinger ofte forsvinder på grund af manglende finansiering eller opmærksomhed. Et NIH-pilotprojekt opfordrer lægemiddelvirksomheder til at lade forskere undersøge forbindelser, der er under patent, men som ikke længere udforskes. I 2013 gav NIH $ 12.7 millioner fordelt på ni projekter. Indsatsen fokuserer ikke på billige alternativer, der kunne stilles til rådighed hurtigt, ifølge John McKew, fungerende videnskabelig direktør for præklinisk innovation ved NIHs National Center for Advancing Translational Sciences.
Holmes, Harvard-professor, siger, at penge sætter dagsordenen for udvikling af kræftlægemidler. "Hvad der er videnskabeligt og sexet er drevet af, hvad der kan tjene penge på," siger hun, "og det bliver normen."
Aspirin kan forbedre overlevelse og reducere gentagelse af visse kræftformer
I september 2013 lancerede den britiske sundhedstjeneste en randomiseret aspirinforsøg, noget Holmes har kæmpet for at gøre i USA. Forsøget, der løber gennem 2025 og involverer tusindvis af patienter, ser på, om aspirin taget efter standard helbredende behandlinger kan forbedre overlevelsen og reducere gentagelsen af kræft i bryst, kolorektal, prostata og gastro-esophageal.
Et resumé af forsøget forklarer, at bekymringer om toksicitet, især risikoen for blødning, er blandt grundene til, at aspirin ikke er blevet undersøgt til primær forebyggelse af kræft. For patienter, der allerede er blevet behandlet, kan den potentielle fordel som opfølgningsterapi dog opveje risiciene. Hvis det viser sig, at aspirin fungerer, "kunne det implementeres i både ressourcerige og ressourcefattige lande og ville have en enorm indvirkning og forbedre kræftresultaterne over hele verden," siger resuméet.
Lavprisalternativer som aspirin skal kæmpe for overvejelse inden for et videnskabeligt samfund, der producerer effektive kræftlægemidler, der kan kræve $ 100,000 eller mere til et behandlingsforløb. De stigende priser på disse stoffer bekymrer mange involverede i kampen mod kræft. Nogle af de nye medikamenter vil i sidste ende blive brugt i kombination, et skridt der kan skubbe omkostningerne ved behandling i hundreder af tusinder, siger Lichter.
"Der er et punkt, hvor ligningen bryder sammen, og du ikke længere kan understøtte hele behandlingsprocessen," siger han. "Vi er nødt til at have et miljø, hvor vi kan have nye lægemidler til en pris, der giver os mulighed for at bruge disse stoffer, og som stadig tillader disse virksomheder, der har investeret i dem, at høste et overskud. Men hvordan vi kommer herfra og derfra er ikke klart. "
Lægemiddelvirksomheder: Der har været "betydelige fremskridt i kampen mod kræft"
Farmaceutisk forskning og producenter i Amerika, den største handelsgruppe, der repræsenterer verdens største lægemiddelvirksomheder, nægtede at kommentere om finansielle forældreløse børn. En talskvinde for gruppen leverede en hvidt papir det gør sagen, at der har været "betydelige fremskridt i kampen mod kræft." Virkningen af nye lægemidler tager år at realisere fuldt ud, og terapier, der udvikles til enkeltindikationer, kan i sidste ende være nyttige for andre kræftformer, siger papiret.
"Det er vigtigt at huske på, at innovative lægemidler er det, der giver den næste generation af generiske lægemidler," siger Sally Beatty, en talskvinde for lægemiddelfirmaet Pfizer, i en e-mail-erklæring fra virksomheden.
Det overvejende fokus for udvikling af kræftlægemidler i dag er på "målrettede terapier", der er både innovative og lukrative. Disse lægemidler blokerer væksten og spredningen af kræft ved at interferere med specifikke molekyler, der er involveret i tumorvækst. At forme disse målrettede terapier indebærer dyre molekylære og genetiske eksperimenter, men når de først er patenteret, kan investeringen omsættes til enorme overskud fra lægemiddelvirksomheden.
Det schweiziske multinationale selskab Novartis skabte et af de første målrettede stoffer. Gleevec behandler myeloid leukæmi og har forvandlet en terminal sygdom til en kronisk sygdom for mange patienter. I 2012 havde Novartis 4.7 milliarder dollars i globalt salg fra Gleevec. Sidste år godkendte FDA brugen af en anden form for leukæmi, der påvirker børn. Novartis afslog en anmodning om at kommentere spørgsmålet om finansielle forældreløse børn.
En delmængde af målrettede terapier indebærer at lukke kræftcellernes evne til at undgå kroppens immunrespons. Immunterapi, som behandlingerne kaldes, blev længe set som en mislykket tilgang indtil nylige molekylære gennembrud. Nu løfter løftet om immunterapi aktiekurserne for flere virksomheder, der udvikler lægemidler i denne retning.
En af de første til at markedsføre et stof i denne klasse var Bristol-Meyers Squibb med Yervoy. Selvom stoffet kun er godkendt til avanceret melanom, en aggressiv hudkræft, tjente det sidste år 960 millioner dollars. Et behandlingsforløb går til omkring $ 120,000. Bristol-Meyers afslog også en anmodning om at kommentere spørgsmålet om finansielle forældreløse børn.
Nogle af de finansielle forældreløse Global Cures identificerer menes at forbedre immunresponset mod tumorer. Uden mere undersøgelse er det vanskeligt at isolere nøjagtigt, hvorfor de fungerer som de gør. Vidula Sukhatme siger, at dette er en af de vigtigste klager, hun og hendes mand modtager fra forskere, der er uenige i deres tilgang. "De kalder dem 'beskidt medicin'," siger hun. "De siger, 'Hele verden går mod målrettede terapier, og du går baglæns.'"
Sukhatme mener, at hvad der betyder mere end en forståelse af den nøjagtige mekanisme, er, om et lægemiddel virker. Det er muligt, at disse alternativer kan have synergistiske virkninger, der ikke kan reduceres til et enkelt molekylært mål, siger hun.
Minimering af de dårlige virkninger af kemoterapi
Selv før hans kræftdiagnose havde Retsky gravet de originale Laird-papirer ud af det medicinske bibliotek på Penrose Hospital i Colorado Springs, hvor han var professor ved University of Colorado. Den indledende undersøgelse var baseret på observationer af tumorer hos kun 18 gnavere og en kanin. Tidligere undersøgelser modsatte resultaterne.
Efter at Retsky havde afvejet beviset, besluttede han ikke at risikere hans bedring ved standard kemoterapi. I januar 1995, efter operation for at fjerne sin tumor, var Retsky klar til behandling. Alligevel var han ingen læge. En onkolog bliver nødt til at føre tilsyn.
Retsky fundet Hrushesky, en kræftlæge, der delte sin praksis mellem Department of Veterans Affairs Albany Stratton Medical Center i New York og et andet lokalt hospital. Hrushesky havde arbejdet med National Cancer Institute ved at foretage terapivaluering og havde fået opmærksomhed for en teori om, at de dårlige virkninger af kemoterapi kunne minimeres baseret på det tidspunkt på dagen, det blev administreret. For at imødekomme patienter, der fik kemoterapi på ulige timer, brugte Hrushesky en pumpe, der fungerede automatisk. Han gav også lave doser kemo til patienter med kræft i senfase, hvis kroppe ikke kunne modstå konventionel højdosisbehandling. Seks år senere ville fremgangsmåden blive kaldt "metronomisk terapi" af en anden forsker.
Da han sad i Hrusheskys venteværelse, spekulerede Retsky på, hvordan onkologen ville hilse på hans ukonventionelle forslag. Hrushesky kom ud i cowboystøvler og fortsatte med at ryste hånden på hver patient i rummet. Retsky kunne godt lide ham med det samme.
I terapien modtog Retsky lave doser af et kemoterapimiddel, der hedder Fluorouracil (5-FU), gennem en pumpe, mens han sov om natten. Hullet i brystet, hvorigennem stoffet strømmede, krævede noget besvær, men der var ikke noget ubehag. Terapien varede i to og et halvt år, en periode, Retsky valgte baseret på hans estimater af tumorvækst og den nødvendige mængde kemo. Tilsammen modtog Retsky en større dosis 5-FU end standardkoncentreret terapi. Bortset fra et par blodblærer i munden og let hud revner i hans hænder, oplevede Retsky ingen af de værste kemo-bivirkninger som kvalme, træthed og hårtab, siger han og Hrushesky.
Under sin behandling tog Retsky et job hos forskergruppen til Dr. Judah Folkman, en berømt kræftforsker, hvis Boston-laboratorium indledte nye forståelser af, hvordan tumorer vokser. Retsky siger, at han og Folkman, der siden er død, gik til et møde med en topforsker ved Dana Farber Cancer Center i Boston, et af de førende kræftbehandlingscentre i landet for at udforske metronomisk terapi.
Ingen var interesserede. Retsky siger, at de fik at vide, at det sandsynligvis var operationen snarere end opfølgningsbehandlingen havde stoppet hans kræft. Det er ikke et urimeligt svar, siger han. Uden mere forskning er der ingen måde at vide sikkert.
Metronomisk terapi: En grundlæggende finansiel forældreløs
Metronomisk terapi er en vigtig finansiel forældreløs, siger Vikas Sukhatme. Det har nogle lovende data bag sig, men hvorfor det ser ud til at fungere, forstås ikke godt. Retsky brugte en relativt billig generik. Uafhængige forskere i Canada, Europa og Indien udforsker lignende billige midler med metronomisk terapi. De lave omkostninger giver kun lidt incitament til farmaceutiske virksomheder til at undersøge, men gør det til en kilde til stor interesse for udviklingslandene.
I 2000 offentliggjorde Folkmans forskere et dyreforsøg med metronomisk terapi og fandt ud af, at det syntes at begrænse tumorvækst. Omkring samme tid foretog en kræftforsker i afdelingen for medicinsk biofysik ved University of Toronto, Robert Kerbel, en dyreforsøg, der nåede lignende konklusioner. Randomiserede humane studier, der involverede hundredvis af europæiske og japanske patienter, der gennemgik en metronomisk terapi, har vist forbedret overlevelsesrate.
Metoden står stadig over for forhindringer ud over usikkerheden om, hvordan den fungerer. En teori, siger Kerbel, er, at metronomisk terapi udløser et immunrespons ud over kemos traditionelle toksiske virkning på kræftceller. Men at identificere en ordentlig dosis er udfordrende, ligesom det er etikken i at involvere patienter med kræft i det tidlige stadium, siger han. Et forsøg kunne unødvendigt bringe patienter i fare enten ved at udsætte dem for et giftigt lægemiddel, som de ikke havde brug for, eller få dem til at give afkald på en bedre etableret behandling.
Ikke desto mindre forsøger en fransk pædiatrisk onkolog, Nicolas André, at fremme metronomisk terapi i udviklingslandene og har organiseret en fundament at betale for studier. "Vil vi nogensinde være i stand til at behandle kræft for US $ 1 om dagen?" spørger han i et nyligt papir. "Svaret kan være et absolut ja, forudsat at vi tilskynder til videnskabelig forskning og kliniske studier af metronomiske behandlinger."
Retsky er mindre sikker på, at metronomisk terapi ved hjælp af 5-FU på tidligt stadium af tyktarmskræft nogensinde vil modtage forsøg i USA. "Lægemidlet var billigere end sterilt vand," siger han, "så ingen farmaceutiske virksomheder ville bruge millioner af dollars på at teste det, hvis der ikke var nogen økonomisk belønning."
Mammografiparadokset: kontroversielt fænomen
Dataene, der fik Retsky og hans kolleger til at genkende de to bølger af tilbagefald og den uregelmæssige vækst af tumorer førte dem også ind i den hårdeste strid om brystkræft i de sidste 20 år: Hvornår skal kvinder have mammografi?
En af hans samarbejdspartnere, Baum, havde hjulpet med at etablere mammografiprogrammet for Englands National Health Service i 1980'erne. Tanken bag det var indlysende. Fang tumoren tidligt. Red et liv. Men ræsonnementet gav kun mening, hvis tumoren voksede på en lineær, forudsigelig måde.
Det var også muligt, teoretiserede Baum, at tumorerne aldrig kunne udvikle sig; de kan forblive i dvale i lange perioder eller, mindre sandsynligt, endda krympe. I 1990'erne var undersøgelser begyndt at antyde, at mammogrammer for yngre kvinder ikke var nyttige og muligvis skadelige. Kvinder i 40'erne, der fik mammogrammer, havde en lidt højere dødelighed end kvinder, der ikke gjorde det. Kaldet "mammografiparadoks" forbliver fænomenet kontroversielt. Baum konkluderede, at penge ville blive brugt bedre på behandling snarere end mammografi.
Værktøjssættet til behandling af aggressiv brystkræft, når det migrerer til en anden del af kroppen, er stadig begrænset. Størstedelen af de ca. 40,000 amerikanske kvinder, der årligt dør af brystkræft, gør det, når kræften dukker op igen i en anden del af kroppen efter operationen. Der er ingen kur, når sygdommen er gået metastatisk, ifølge en rapport fra Department of Defense Breast Cancer Research Program. Medianoverlevelsesbetegnelsen for metastatisk brystkræft er omkring tre år, et tal, der ikke har ændret sig statistisk i to årtier.
Forårsager brystkræftkirurgi tilbagefald?
I 1997 offentliggjorde Retsky og Demicheli et papir, der antydede, at det måske var selve brystkræftoperationen, der forårsagede den første bølge af tilbagefald, de havde identificeret. En computersimulering baseret på data fra italienske kvinder, som Demicheli havde undersøgt, antydede, at fjernelse af en primær brysttumor fra præmenopausale kvinder med kræft i en lymfeknude udløste en kræftvækst andetsteds i omkring 20 procent af tilfældene. Et par år senere hævdede Baum, at matematikken bag tumorvækst lignede mere kaoteteori end noget andet. Han foreslog også, at kirurgi kan spille en rolle i gentagelser af brystkræft. Trioen såvel som Folkman og andre forskere i deres gruppe offentliggjorde flere flere artikler i samme retning, men det var først i 2005, at deres teorier kom ind i mainstream.
”Vi løb ikke til aviser og udsendte pressemeddelelser,” siger Retsky. "Vi kiggede bare på dataene og præsenterede dem for vores kolleger i det videnskabelige samfund."
I 2005 udgav Retsky, Demicheli og Hrushesky en indberette i International Journal of Surgery, der tilbød kirurgi som en teori for at forklare både mammografiparadokset og den første tilbagefaldsbølge. Papiret foreslog ikke, at kvinder afstår fra operation - kun at dataene antydede behov for mere forskning. Men denne gang bragte en artikel om deres rapport i The Wall Street Journal ideen til den bredere offentlighed, hvor den blev pudret som farlig, fordi den kunne skræmme kvinder fra en vital behandlingsmulighed.
Korrelation mellem betændelse og kræftvækst
Hvad der nøjagtigt forbandt kirurgi og kræftgenoprettelsen forblev et mysterium for Retsky og hans samarbejdspartnere, der foreslog og kasserede forskellige hypoteser. På dette tidspunkt var Retsky foredragsholder ved Bostons børnehospital og Harvard Medical School og forfatter til flere videnskabelige artikler. Han blev bedt om at gennemgå en casestudie ud af Libanon, der havde citeret hans arbejde. Den beskrev en patient med avanceret kræft, der havde stødt på hovedet. Tumorer var vokset på stedet for blå mærker. Retsky kunne ikke forklare hvorfor, men en kollega på Folkman-laboratoriet foreslog, at han skulle se på betændelse. Dyreforsøg viste en sammenhæng mellem inflammation og kræftvækst. Og kirurgi forårsagede også betændelse.
Derfra voksede ideen om, at betændelse i sig selv kunne være en facilitator for metastatisk vækst. Retsky og hans kolleger teoretiserede, at handlingen med at skabe sår under kirurgi ansporede kroppen til vækst som en del af helingsprocessen. Dette kan igen sprede kræftcellerne. Hvis dette var sandt, måtte intervention for at redde brystkræftpatienter begynde inden operationen, konkluderede forskerne.
I 2010 kom Retsky og hans samarbejdspartnere på en papir offentliggjort i tidsskriftet International Anesthesia Research Society af en belgisk-baseret anæstesilæge ved navn Patrice Forget. Han havde set på retrospektive data fra en belgisk kirurg, hvis brystkræftpatienter havde modtaget ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) før operationen i håb om, at de ville mindske smerter efter operationen. Blandt de anvendte NSAID'er var ketorolac.
Efter operationen fik patienterne alle standardbehandling med kemo, strålebehandling og endokrin terapi. Undersøgelsens størrelse var lille - 327 patienter, der havde gennemgået mastektomi mellem februar 2003 og september 2008. Af disse havde 175 modtaget ketorolac.
Forget fandt ud af, at kræft gentog sig hos 17 procent af patienterne, der ikke fik ketorolac, og kun 6 procent af dem, der fik det. Foreningen var statistisk signifikant og holdt op, selv når den blev justeret for alder og andre karakteristika. Der var ingen effekt for de andre NSAID'er, selvom det måske har været en funktion af ikke nok patienter, der prøver dem, siger Glem.
Der eksisterede allerede kliniske beviser fra dyreforsøg og med tilbagevirkende kraft på mennesker, der tyder på, at NSAID'er kan hjælpe med at begrænse tumorvækst. Mindst en anden stor retrospektiv studere offentliggjort i det peer-reviewed tidsskrift Cancer Causes & Control rapporterede, at NSAID'er kunne begrænse gentagelser af brystkræft. Glem vidste ikke, hvorfor ketorolac måske fungerer bedre end andre NSAID'er, selvom han postulerer forskellige teorier.
Ketorolac, et generisk stof, betragtes som et relativt ikke-toksisk lægemiddel. Ingen enkelt firma ejer det. Lægemidlet kan koste så lidt som $ 5 en dosis og er muligvis kun nødvendigt en gang før brystkirurgi. Retsky siger, at et omfattende klinisk forsøg i Indien kunne give en bedre patientpopulation til undersøgelse og gøres for så lidt som et par millioner dollars. Men fordi det er så billigt, tilbyder ketorolac kun lidt i vejen for profitincitament.
Retsky mødtes med Brandy Heckman-Stoddard, programdirektør for Breast and Gynecologic Cancer Research Group for National Cancer Institute. Hun havde set en af hans præsentationer på en videnskabelig konference og var blevet fascineret. ”Retskys arbejde er meget provokerende, men det er svært at tro, at et så kort kursus af NSAID'er under operationen kunne have en så dramatisk effekt på gentagelsen," siger hun.
Sloan-Ketterings Norton er også opmærksom på Forget's papir om ketorolac, men han advarer om, at der er for mange potentielle variabler til at drage endelige konklusioner fra en enkelt retrospektiv undersøgelse. Selvom det ikke ville være hans førstevalg til undersøgelse, mener Norton, at virkningerne af ketorolac og andre NSAID'er på brystkræft er værd at undersøge og er de typer forskning, som der ikke er nogen forretningsmodel for. "Er det en fortjenstfuld hypotese at teste?" han siger. "Ja, det tror jeg."
At give patienter ketorolac inden operationen er ikke uden risiko. I nogle tilfælde kan det føre til blødning. Det er et legitimt spørgsmål, siger Vikas Sukhatme, og et, som kirurger skulle forstå. Glem bemærker, at en rapport fra American Society of Anesthesiologists godkender brug af ketorolac til smerter før operation.
National Cancer Institute estimerer de nuværende årlige omkostninger ved behandling af brystkræft i USA til ca. $ 19 mia. Hvis en enkelt injektion af et billigt lægemiddel kunne redde liv og sætte en stopper for disse omkostninger, hævder Vikas Sukhatme, at det er værd at investere i endelig forskning om dets effektivitet og sikkerhed.
"Personligt, hvis jeg skulle vælge et smertestillende lægemiddel [at tage før] brystkræftoperation, ville jeg vælge ketorolac," siger Demicheli. "Men det er stadig et fornuftigt valg, ikke et videnskabeligt baseret valg. For at løse spørgsmålet er mindst et randomiseret klinisk forsøg af høj kvalitet nødvendigt."
Udbredt accept kommer ikke uden forsøg, der giver lægerne tillid. Gauri Bhide, en onkolog fra samfundet i Boston-området, der har konsulteret Global Cures og tror på sin mission, siger, at hun ikke ville ordinere ketorolac. "Kirurgerne ville dræbe mig," siger hun. "Indtil nogen fortæller dem, at det er sikkert at tage lige før operationen, vil de ikke gøre det."
Glem forsøger. Efter flere afvisninger brostede han sammen nok penge til en begrænset dobbeltblind prøve det begyndte sidste år. En af donorerne er en lille belgisk-baseret fond kaldet Anticancer Fund. Ligesom Global Cures har gruppen en dobbelt opgave at give information om alternative kur og tilskynde til deres undersøgelse. Det blev startet af en velhavende europæisk ejendomsmogul, Luc Verelst, født af sin erfaring med at forsøge at hjælpe sin søster, der led af livmoderkræft.
Alligevel er Glems undersøgelse ikke stor nok til at være dispositive. "Det er en pilotundersøgelse," siger Retsky. "Det er ikke designet til at bekræfte eller benægte [hvis stoffet virker]."
Penge til forsøg er ikke kommet let
Penge til retssager kommer ikke let. Retsky og hans samarbejdspartnere modtog et forskningsstipend på $ 600,000 i 2009 fra Susan G. Komen-brystkræftfonden. Gruppen afviste dem for penge til et klinisk forsøg med ketorolac et par år senere. Kun omkring 3 procent af Komens kliniske forsøgsinvesteringer går til store, afsluttende faseundersøgelser, ifølge en stiftelsens talskvinde. Retskys gruppe gik forbi den første runde til finansiering fra Forsvarsministeriet, der har hældt næsten 3 milliarder dollars i brystkræftforskning siden 1992. Derefter blev penge til DOD-programmet udelukket af de budgetnedskæringer, der blev nedlagt af Kongressen, fik Retsky at vide.
Et af de lægemidler, som Global Cures fremhæver, har fundet opbakning til et stort forsøg - selvom det tog Pamela Goodwin, en canadisk onkolog, mere end et dusin år med bevillingsskrivning, møder og kliniske gennembrud fra andre forskere for at samle det, der i sidste ende vil blive tæt på $ 30 millioner studere.
Det udbredte type 2-diabeteslægemiddel metformin, en generisk, der har været forbundet med nedsat risiko for brystkræft, er nu genstand for et 3,500-patientforsøg, der involverer 300 medicinske centre, som Goodwin karakteriserer som bare-bone. NCI yder ca. halvdelen af finansieringen, primært til de amerikanske baserede centre, med bidrag, der også kommer fra canadiske nonprofitorganisationer og de britiske og schweiziske regeringer.
I betragtning af nylige nedskæringer i amerikansk regeringsfinansiering mener både Goodwin og Dr. Lois Shepherd, seniorforsker ved National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, at det, de har gjort, sandsynligvis ikke kan replikeres.
"Hvis dette forsøg var kommet frem til godkendelse i dag, er jeg ikke sikker på, at det ville blive godkendt - og det har intet at gøre med videnskaben," siger Shepherd.
Sukhatmes håber, at Global Cures kan fungere som en matchmaker mellem forskere, der ønsker at gennemføre forsøg på lovende alternativer og familiefonde eller andre donorer, der kan finansiere dem. Gruppen planlægger også at bruge Crowdsourcing til at skaffe penge fra patienter og andre, der måske vil donere til forsøg.
Patientgrupper er blevet meget mere aktive i den måde, de nærmer sig finansieringen af forsøg på, siger Kenneth Kaitin, direktør for Tufts Center for the Study of Drug Development, der mener, at forskningsgabet identificeret af Global Cures findes på tværs af flere sygdomme.
"[Patienter] har en interesse i at se produktet udviklet," siger han. "Deres mål er ikke at tjene mange penge, men at få [stofferne] ud."
Sukhatmes håber at skabe en måde for patienterne at dokumentere online de behandlinger, de gennemgår. At udnytte oplevelsen af kræftpatienter er også et mål for American Society of Clinical Oncology, siger Lichter, gruppens administrerende direktør. Samfundet ønsker at samle og analysere patientoplevelser landsdækkende for at give bedre vejledning til patienter og læger. "Der er en masse viden derude, men den er låst i individuelle filer og optegnelser," siger Lichter.
Vikas Sukhatme siger, at Retskys erfaring med sin egen kræft eksemplificerer, hvad Global Cures håber at gøre. Retsky var en patient, der efter omhyggelig forskning vedtog en økonomisk forældreløs behandling og dokumenterede resultatet. Behandlingens toksicitet var ikke dårlig. Retsky gik ind i det med åbne øjne og forstod kompromiserne. Selvom hans sag langt fra er afgørende, hvis der var 50 mennesker som Retsky, hvis kollektive data viste stærke resultater, ville det skabe et fundament for yderligere undersøgelse, mener Sukhatme.
Selvom Retsky og hans samarbejdspartnere er frustrerede over manglen på fremskridt med ketorolac, er de optimistiske over, at videnskabelige fremskridt, herunder de nye målrettede terapier, i sidste ende vil have en reel indflydelse. Stadig bekymrer de sig om, at disse nye terapier kun vil være tilgængelige for de velhavende.
"Det er så dyrt, at det får mig til at græde," siger Baum, den britiske onkolog. "Jeg græder over alle de fattige mennesker i verden, der aldrig vil have adgang til sådan behandling."
* Undertekster af InnerSelf
Om forfatteren
Jake Bernstein er en forretningsreporter for ProPublica. Han blev vist i Best Business Writing i 2012 og 2013. I april 2011 blev Bernstein og kollega Jesse Eisinger tildelt Pulitzer-prisen for national rapportering for en række historier om tvivlsomme Wall Street-metoder, der hjalp med at gøre finanskrisen den værste siden Stor depression.
Anbefalet bog:
Vores stjålne fremtid: Truer vi vores fertilitet, intelligens og overlevelse? - En videnskabelig detektivhistorie ... af Theo Colborn, Dianne Dumanoski og John Peter Meyers.
Dette arbejde af to førende miljøforskere og en prisvindende journalist samler op, hvor Rachel Carson's Silent Spring holdt op med at tilbyde bevis for, at syntetiske kemikalier kan have forstyrret vores normale reproduktive og udviklingsmæssige processer. Ved at true den grundlæggende proces, der opretholder overlevelse, kan disse kemikalier usynligt underminere menneskeheden. Denne efterforskningskonto identificerer de måder, hvorpå forurenende stoffer forstyrrer menneskelige reproduktive mønstre og direkte forårsager problemer som fosterskader, seksuelle abnormiteter og reproduktionssvigt.
Klik her for mere info og / eller for at bestille denne bog på Amazon.
