Lydbølger vises som et oscillerende lys. natrot / Shutterstock.com

Hvad hvis du ikke havde brug for operation for at implantere en pacemaker på et defekt hjerte? Hvad hvis du kunne kontrollere dit blodsukkerniveau uden en injektion af insulin eller afbøde starten på et anfald uden endda at trykke på en knap?

Jeg og et team af forskere i mit laboratorium ved Salk Institute tackler disse udfordringer ved at udvikle en ny teknologi kendt som sonogenetik, evnen til ikke-invasivt at kontrollere cellernes aktivitet ved hjælp af lyd.

Fra lys til lyd

Jeg er neurolog interesseret i at forstå, hvordan hjernen registrerer miljøændringer og reagerer. Neurovidenskabere leder altid efter måder at påvirke neuroner i levende hjerner, så vi kan analysere resultatet og forstå både hvordan hjernen fungerer, og hvordan vi bedre kan behandle hjernesygdomme.

Oprettelse af disse specifikke ændringer kræver udvikling af nye værktøjer. I de sidste to årtier har go-to-værktøjet for forskere inden for mit felt været optogenetik, en teknik, hvor konstruerede hjerneceller hos dyr styres med lys. Denne proces involverer indsættelse af en optisk fiber dybt inde i dyrets hjerne for at levere lys til målområdet.

Når disse nerveceller udsættes for blåt lys, aktiveres det lysfølsomme protein, så hjernecellerne kan kommunikere med hinanden og ændre dyrets adfærd. For eksempel kan dyr med Parkinsons sygdom være helbredt for deres ufrivillige rysten ved skinnende lys på hjerneceller, der er specielt konstrueret, hvilket gør dem lysfølsomme. Men den åbenlyse ulempe er, at denne procedure afhænger af kirurgisk implantering af et kabel i hjernen - en strategi, der ikke let kan oversættes til mennesker.

Mit mål havde været at finde ud af, hvordan man manipulerer hjernen uden at bruge lys.

Lydstyring

Jeg opdagede, at ultralyd - lydbølger uden for området for menneskelig hørelse, som er ikke-invasive og sikre - er en fantastisk måde at kontrollere celler på. Da lyd er en form for mekanisk energi, regnede jeg med, at hvis hjerneceller kunne gøres mekanisk følsomme, så kunne vi ændre dem med ultralyd. Denne forskning førte os til opdagelsen af første naturligt forekommende mekaniske proteindetektor der gjorde hjerneceller følsomme over for ultralyd.

Vores teknologi fungerer i to faser. Først introducerer vi nyt genetisk materiale i hjerneceller, der fungerer dårligt, ved hjælp af en virus som en leveringsenhed. Dette giver instruktionerne for disse celler til at fremstille de ultralydsresponsive proteiner.

Det næste trin udsender ultralydimpulser fra en enhed uden for dyrets krop, der målretter cellerne med de lydfølsomme proteiner. Ultralydspulsen aktiverer cellerne eksternt.

Lydfrekvensområder for infralyd, hørbare og ultralydsbølger og de dyr, der kan høre dem. Folk kan kun høre mellem 20 Hz og 20,000 Hz. Designua / Shutterstock.com

Bevis i orme

Vi var de første til at vise hvordan sonogenetics kan bruges til at aktivere neuroner i en mikroskopisk orm kaldet Caenorhabditis elegans.

Ved hjælp af genetiske teknikker identificerede vi et naturligt forekommende protein kaldet TRP-4 - som er til stede i nogle af ormens neuroner - der var følsom over for ændringer i ultralydstryk. Lydtryksbølger, der forekommer i ultralydsområdet, er over den normale tærskel for menneskelig hørelse. Nogle dyr, herunder flagermus, hvaler og endda møll, kan kommunikere ved disse ultralydsfrekvenser, men de frekvenser, der er brugt i vores eksperimenter, går ud over, hvad selv disse dyr kan opdage.

Mit team og jeg demonstrerede, at neuroner med TRP-4-proteinet er følsomme over for ultralydsfrekvenser. Lydbølger ved disse frekvenser ændrede ormens opførsel. Vi genetisk ændrede to af ormens 302 neuroner og tilføjede TRP-4 genet det vidste vi fra tidligere undersøgelser var involveret i mekanosensation.

Vi viste, hvordan ultralydspulser kunne få ormene til at ændre retning, som om vi brugte en ormfjernbetjening. Disse observationer viste, at vi kunne bruge ultralyd som et værktøj til at studere hjernens funktion hos levende dyr uden at indsætte noget i hjernen.

At sende en ultralydspuls til en orm, der bærer lydfølsomme proteiner, får den til at ændre retning:

{vembed Y=vLOqvBG6x-E}

Fordelene ved sonogenetik

Dette første fund markerede fødslen af ​​en ny teknik, der giver indsigt i, hvordan celler kan ophidses af lyd. Derudover tror jeg, at vores resultater antyder, at sonogenetik kan anvendes til at manipulere en bred vifte af celletyper og cellulære funktioner.

C.elegans var et godt udgangspunkt for at udvikle denne teknologi, fordi dyret er relativt simpelt med kun 302 neuroner. Af disse er TRP-4 kun i otte neuroner. Så vi kan kontrollere andre neuroner ved først at tilføje TRP-4 til dem og derefter rette ultralydet præcist til disse specifikke neuroner.

Men mennesker, i modsætning til orme, har ikke TRP-4-genet. Så min plan er at introducere det lydfølsomme protein i de specifikke humane celler, som vi vil kontrollere. Fordelen ved denne tilgang er, at ultralyd ikke interfererer med andre celler i menneskekroppen.

Det vides i øjeblikket ikke, om andre proteiner end TRP-4 er følsomme over for ultralyd. At identificere sådanne proteiner, hvis der er nogen, er et område med intens undersøgelse i mit laboratorium og i marken.

Det bedste ved sonogenetik er, at det ikke kræver et hjerneimplantat. Til sonogenetik bruger vi kunstigt konstruerede vira - der ikke er i stand til at replikere - til at levere genetisk materiale til hjerneceller. Dette gør det muligt for cellerne at fremstille lydfølsomme proteiner. Denne metode er blevet brugt til levere genetisk materiale til humant blod , hjertemuskelceller hos svin.

Sonogenetics, selvom det stadig er i de meget tidlige stadier af udviklingen, tilbyder en ny terapeutisk strategi for forskellige bevægelsesrelaterede lidelser, herunder Parkinsons, epilepsi og dyskinesi. I alle disse sygdomme holder visse hjerneceller op med at arbejde og forhindrer normale bevægelser. Sonogenetics kunne gøre det muligt for læger at tænde eller slukke for hjerneceller på et bestemt sted eller tidspunkt og behandle disse bevægelsesforstyrrelser uden hjernekirurgi.

For at dette skal fungere, skal hjernens målregion inficeres med den virus, der bærer generne til det lydfølsomme protein. Dette er gjort hos mus, men endnu ikke hos mennesker. Genterapi bliver bedre og mere præcis, og jeg håber, at andre forskere vil have fundet ud af, hvordan man gør dette, når vi er klar med vores sonogenetiske teknologi.

Udvidelse af sonogenetik

Vi har modtaget betydelig støtte for at fremme denne teknologi, styrke den indledende undersøgelse og oprette et tværfagligt team.

Med yderligere finansiering fra Defense Advanced Research Projects Agency ElectRx-program, kan vi fokusere på at finde proteiner, der kan hjælpe os med at "slukke" for neuroner. Vi har for nylig opdaget proteiner, der kan manipuleres til at aktivere neuroner (upubliceret arbejde). Dette er afgørende for at udvikle en terapeutisk strategi, der kan bruges til at behandle sygdomme i centralnervesystemet som Parkinsons.

Berøring af bladet på Mimosa pudica-planten udløser et foldningsrespons, der får bladene til at lukke. Planten er også følsom over for ultralyd, som kan udløse den samme reaktion:

{vembed Y=7lP35rsQu8c}

Vores team arbejder også på at udvide den sonogenetiske teknologi. Vi har nu bemærket, at visse planter, såsom "rører ved mig ikke" (Mimosa pudica), er følsomme over for ultralyd. Ligesom det er kendt, at bladene på denne plante kollapser og foldes indad, når de berøres eller rystes, giver påføring af ultralydsimpulser til en isoleret gren det samme respons. Endelig udvikler vi en anden metode til at teste, om ultralyd kan påvirke metaboliske processer såsom insulinsekretion fra bugspytkirtelceller.

Sonogenetics kunne en dag omgå medicin, fjerne behovet for invasive hjerneoperationer og være nyttige til tilstande lige fra posttraumatisk stresslidelse og bevægelsesforstyrrelser til kronisk smerte. Det store potentiale for sonogenetik er, at denne teknologi kan anvendes til at kontrollere næsten alle typer celler: fra en insulinproducerende celle i bugspytkirtlen til stimulering af et hjerte.

Vores håb er, at sonogenetik revolutionerer inden for neurovidenskab og medicin.

Om forfatteren

Sreekanth Chalasani, Lektor i molekylær neurobiologi (Salk Institute) og assisterende adjungeret professor i neurobiologi, University of California San Diego

Denne artikel er genudgivet fra The Conversation under en Creative Commons-licens. Læs oprindelige artikel.