CC af  Public Domain, Wikimedia. Elaine og Arthur Shapiro / Wikimedia Commons 

Platons kur mod hovedpine involveret:

et bestemt blad, men der var en charme at følge med afhjælpningen; og hvis man udbragte charmen i det øjeblik, den blev anvendt, gjorde afhjælpningen en perfekt; men uden charmen var der ingen effekt i bladet.

Vi vil nu kalde Platons “charme” en placebo. Placebo har eksisteret i tusinder af år og er de mest undersøgte behandlinger i medicinhistorien. Hver gang din læge fortæller dig, at det har vist sig, at det stof, du tager, virker, betyder det, at det har været viste sig at fungere bedre end placebo. Hver skatte- eller forsikringsdollar, der går mod en behandling, der er "bevist" for at fungere, har vist sig at fungere, fordi den er (formodes at være) bedre end placebo.

På trods af deres betydning har læger ikke lov til at bruge placebo til at hjælpe patienter (i det mindste officielt), og der er debatter om, hvorvidt vi stadig har brug for dem i kliniske forsøg. Alligevel har placebo-videnskaben udviklet sig til det punkt, hvor vores synspunkter skulle - men ikke have - ændret vores fordomme over placebo i praksis og placebo-kontrolers privilegerede position i kliniske forsøg.

I denne whistle-stop-rundvisning i placebos historie vil jeg vise, hvilke fremskridt der er gjort, og foreslå, hvor viden om placebo muligvis vil gå i den nærmeste fremtid.

Fra behagelige bønner til behagelige behandlinger

Ordet ”placebo”, som det bruges i medicin, blev introduceret i Saint Jerome's fjerde århundrede oversættelse af Bibelen til latin. Vers 9 i Salme 114 blev: placebo Domino i regione vivorum. "Placebo" betyder "Jeg vil behage", og verset var dengang: "Jeg vil behage Herren i det levende land."

Historikere er ivrige efter at påpege, at hans oversættelse ikke er helt korrekt. Den hebraiske translitteration er iset'halekh liphnay Adonai b'artzot hakhayim, hvilket betyder: "Jeg vil vandre for Herrens ansigt i det levende land." Jeg tror, ​​historikere gør meget om ikke meget: hvorfor ville Herren gerne gå med nogen, der ikke var behagelig? Stadig argumenter om hvilke placebo'er "Virkelig" fortsættes.

På det tidspunkt og selv i dag sørgede sørgefamilien for en fest for dem der deltog i begravelsen. På grund af den gratis fest var fjerne slægtninge, og - dette er det vigtige punkt - mennesker, der foregav at være slægtninge, deltog i begravelsen og sang "placebo", bare for at få mad. Denne vildledende praksis førte Underkop at skrive, “Smigre er djævelens kapellaner, der altid synger placebo.”

Chaucer navngav også en af ​​tegnene i The Merchant's Tale, Placebo. Historiens hovedperson er Januarie. Januarie var en velhavende gammel ridder, der ønskede rekreativ sex med en yngre kvinde ved navn May. For at legitimere hans ønske overvejer han at gifte sig med hende. Før han træffer sin beslutning, konsulterer han sine to venner Placebo og Justinius.

Placebo er ivrig efter at vinde gunst hos ridderen og godkender Januaries planer om at gifte sig med maj. Justinius er mere forsigtig og citerer Seneca og Cato, der prædikede dyd og forsigtighed ved valg af hustru.

Efter at have lyttet til dem begge, fortæller Januarie Justinius, at han ikke gav noget for Seneca: han gifter sig med maj. Temaet for bedrag opstår også her, fordi Januarie er blind og ikke fanger May at snyde på ham.

I det 18. århundrede flyttede udtrykket ”placebo” ind i det medicinske område, da det blev brugt til at beskrive en læge. I sin bog fra 1763 beskriver Dr. Pierce et besøg hos sin ven, en dame, der var syg i sengen. Han finder ”Dr. Placebo ”sidder ved hendes seng.

Dr Placebo havde imponerende langt krøllet hår, han var på mode og forberedte omhyggeligt sin medicin ved patientens seng. Når dr. Pierce spørger sin ven, hvordan det gik, svarer hun: "Ren og godt, min gamle ven lægen har lige behandlet mig med nogle af hans gode dråber." Pierce ser ud til at antyde, at enhver positiv effekt, som Dr. Placebo havde, skyldtes hans store sengemåde snarere end det egentlige indhold af dråberne.

Til sidst begyndte ordet "placebo" at blive brugt til at beskrive behandlinger. Den skotske fødselslæge William Smellie (i 1752) er den første person, jeg er opmærksom på, hvem bruger udtrykket "placebo" til at beskrive en medicinsk behandling. Han skrev: ”Det vil være praktisk at ordinere en uskyldig Placemus, så hun kan tage mellem hinanden, for at forføre tiden og behage hendes fantasi”. ("Placemus" er en anden form for ordet "placebo".)

Placebo i kliniske forsøg

Placebo blev først brugt i kliniske forsøg i det 18. århundrede til at afkalde såkaldte kvak-kur. Hvilket er paradoksalt, fordi de såkaldte "ikke-kvækkere" helbredelser på det tidspunkt omfattede blodudgydning og fodring af patienter med det ufordøjede materiale fra tarmene på en orientalsk ged. Disse blev anset for at være så effektive, at der ikke var behov for forsøg.

Det tidligste eksempel, jeg har kendskab til, hvor en placebokontrol blev brugt, er i en undersøgelse af "Perkins-traktorer". I slutningen af ​​det 18. århundrede udviklede en amerikansk læge ved navn Elisha Perkins to metalstænger, som han hævdede udførte det, han kaldte patogen ”elektrisk” væske væk fra kroppen.

Han modtog det første medicinske patent udstedt i henhold til De Forenede Staters forfatning for sin enhed i 1796. Traktorerne var meget populære og endda George Washington siges at have købt et sæt.

De nåede Storbritannien i 1799 og blev populære i Bath, som allerede var et knudepunkt for helbredelse på grund af dets naturligt mineralvand og tilhørende spa, som er blevet brugt siden romertiden. Dr. John Haygarth troede dog, at traktorer var i køje og foreslog teste deres virkninger i et forsøg. For at gøre dette lavede Haygarth trætraktorer, der blev malet for at virke identiske med Perkins 'metaltraktorer. Men fordi de var lavet af træ, kunne de ikke lede elektricitet.

I en serie på ti patienter (fem behandlet med ægte og fem med falske traktorer) fungerede "placebo" -traktorerne lige så godt som de rigtige. Haygarth konkluderede, at traktorer ikke fungerede. Interessant nok viste forsøget ikke, at traktorerne ikke gavnede folk, men blot at de ikke producerede deres fordel via elektricitet. Haygarth selv indrømmede, at de falske traktorer fungerede meget godt. Han tilskrev dette tro.

Andre tidlige eksempler på placebokontroller testede virkningen af ​​homøopatietabletter sammenlignet med brødpiller. En af disse tidlige prøvelser afslørede, at det at gøre noget var bedre end begge homøopati og allopatisk (standard) medicin.

I midten af ​​det 20. århundrede var placebokontrollerede forsøg udbredt nok til, at Henry Knowles Beecher kunne producere et af de tidligste eksempler på en “systematisk gennemgang”, der estimerede, hvor stærk placebo var. Beecher tjente i USAs hær under anden verdenskrig. Arbejdet på frontlinjen i det sydlige Italien var ved at løbe ud af morfin, og Beecher så angiveligt noget, der overraskede ham. En sygeplejerske injicerede en såret soldat med saltvand i stedet for morfin inden en operation. Soldaten troede, det var ægte morfin og syntes ikke at føle nogen smerte.

Efter krigen gennemgik Beecher 15 placebokontrollerede forsøg med behandling af smerter og en række andre lidelser. Undersøgelserne havde 1,082 deltagere og fandt ud af, at samlet set var 35% af patienternes symptomer lettet af placebo alene. I 1955 offentliggjorde han sin undersøgelse i sin berømte artikel Det kraftfulde Placebo.

I 1990s, forskere satte spørgsmålstegn ved Beechers skøn, baseret på det faktum, at de mennesker, der blev bedre efter at have taget placebo, måske var kommet sig, selvom de ikke havde taget placebo. I filosofi-tale kaldes den muligvis forkerte slutning om, at placebo forårsagede helbredelsen post hoc ergo propter hoc (efter, derfor på grund af) fejlslutning.

For at teste, om placebo virkelig gør folk bedre, skal vi sammenligne mennesker, der tager placebo, med mennesker, der slet ikke tager nogen behandling. Danske medicinske forskere Asbjørn Hróbjartsson og Peter Gøtzsche gjorde netop det. De så på trearmede forsøg, der omfattede aktiv behandling, placebokontrol og ubehandlede grupper. Derefter kontrollerede de for at se, om placebo var bedre end at gøre noget. De fandt en lille placebo-effekt, som de sagde kunne have været en genstand for bias. De konkluderede, at "der er lidt bevis for, at placebo generelt har stærke kliniske effekter", og offentliggjorde deres resultater i en artikel kaldet Er placebo magtesløs?, der kontrasterede direkte med titlen på Beechers papir.

Imidlertid korrigerede Hróbjartsson og Gøtzsche Beechers fejl kun for at introducere en af ​​deres egne. De inkluderede alt mærket som placebo i et forsøg på enhver tilstand. En sådan sammenligning af æbler og appelsiner er ikke legitim. Hvis vi kiggede på effekten af ​​enhver behandling for en hvilken som helst tilstand og fandt en lille gennemsnitlig effekt, kunne vi ikke konkludere, at behandlinger ikke var effektive. jeg udsatte denne fejl i en systematisk gennemgang, og nu er det bredt accepteret, at ligesom nogle behandlinger er effektive til nogle ting, men ikke alt, er nogle placebo effektive til nogle ting - især smerte.

Placebo kirurgi

For nylig er der anvendt placebokontrollerede kirurgiske forsøg. Hos den måske mest berømte af disse fandt den amerikanske kirurg Bruce Moseley 180 patienter, der havde så alvorlige knæsmerter, at selv de bedste stoffer ikke havde virket. Han gav halvdelen af ​​dem rigtig artroskopi og den anden halvdel placebo-artroskopi.

Patienter i placebo-artroskopigruppen fik bedøvelsesmidler, og der blev lavet et lille snit i deres knæ, men der var intet artroskop, ingen reparation af beskadiget brusk og ingen rensning af løse knoglerester.

For at holde patienterne uvidende om, hvilken gruppe de var i, talte lægerne og sygeplejerskerne gennem en reel procedure, selvom de udførte placebo-proceduren.

Den falske operation fungerede så godt som den "rigtige" operation. En gennemgang af over 50 placebokontrollerede kirurgiske forsøg viste, at placebokirurgi var lige så god som den virkelige operation i mere end halvdelen af ​​forsøgene.

Placebo knæoperation fungerer så godt som den rigtige ting. Samrith Na Lumpoon / Shutterstock

Ærlige placebo

En placebo kan fungere, selvom en patient ikke mener, det er en “rigtig” behandling.

I den første af undersøgelserne af åbne placebo (placebo, som patienter kender er placebo), kender jeg to Baltimore-læger ved navn Lee Park og Uno Covi gav open-label placebo til 15 neurotiske patienter. De præsenterede placebopillerne for patienterne og sagde: "Mange mennesker med din slags tilstand er blevet hjulpet af det, der undertiden kaldes sukkerpiller, og vi føler, at en såkaldt sukkerpiller også kan hjælpe dig."

Patienterne tog placeboerne, og mange af dem blev bedre efter at have haft placebo - selvom de vidste, at det var placebo. Patienterne var dog neurotiske og lidt paranoid, så de troede ikke på lægerne. Efter at placebo gjorde dem bedre, troede de, at lægerne havde løjet og faktisk gav dem det rigtige stof.

For nylig, adskillige studier af højere kvalitet bekræfter, at åbne placebo'er kan fungere. Disse "ærlige" placebo'er fungerer muligvis, fordi patienter har et betinget svar på et møde med deres læge. Ligesom en arachnophobs krop kan reagere negativt på en edderkop, selvom de ved, at den ikke er giftig, kan nogen reagere positivt på behandling fra en læge, selvom de ved, at lægen giver dem en sukkerpiller.

Historien om at lære, hvordan placebo fungerer

En tidlig undersøgelse af den indre farmakologi af placebo-mekanismer er Jon Levine og Newton Gordons 1978 undersøgelse af 51 patienter der havde påvirket ekstraherede molarer. Alle 51 patienter havde modtaget et smertestillende middel kaldet mepivacain til den kirurgiske procedure. Derefter, tre og fire timer efter operationen, fik patienterne enten morfin, placebo eller naloxon. Patienterne vidste ikke, hvilken de havde modtaget.

Naloxon er en opioidantagonist, hvilket betyder, at det forhindrer stoffer som morfin og endorfiner i at producere deres virkning. Det blokerer bogstaveligt cellereceptorerne, så det forhindrer morfin (eller endorfiner) i at lægge sig fast på disse receptorer. Det bruges til at behandle morfin overdosis.

Forskerne fandt ud af, at naloxon blokerede placebos smertestillende virkning. Dette viser, at placebo forårsager frigivelse af smertestillende endorfiner. Siden da har mange eksperimenter bekræftet disse resultater. Hundredvis af andre har vist det placebobehandlinger påvirker hjernen og kroppen på flere måder.

De vigtigste mekanismer, hvormed placebo antages at virke, er forventet og konditionering.

I en omfattende undersøgelse offentliggjort i 1999 af konditionerings- og forventningsmekanismer, Martina Amanzio og Fabrizio Benedetti delte 229 deltagere i 12 grupper. Grupperne fik forskellige lægemidler, blev konditioneret på en række måder og fik forskellige beskeder (for at fremkalde høj eller lav forventning). Undersøgelsen viste, at placebo-effekter var forårsaget af både forventet og konditionering.

På trods af fremskridtene argumenterer nogle forskere - og jeg er enig - i at der er noget mystisk ved, hvordan placebo fungerer. I en personlig kommunikation forklarede Dan Moerman, en medicinsk antropolog og etnobotanist, det bedre end jeg kan:

Vi ved fra alle MR-folk, at det er let nok at se, hvad der sker inde i amygdalaen, eller hvad som helst anden bit, der måtte være involveret, men hvad flyttede amygdalaen, ja, det tager noget arbejde.

Historie om placeboetik

Det accepterede synspunkt i klinisk praksis er, at placebo ikke er etiske, fordi de kræver bedrag. Denne opfattelse har endnu ikke fuldt ud taget højde for beviset for, at vi ikke har brug for bedrag for, at placebo fungerer.

Historikken om etik med placebo-kontroller er mere kompleks. Nu hvor vi har mange effektive behandlinger, kan vi sammenligne nye behandlinger med dokumenterede behandlinger. Hvorfor ville en patient acceptere at tilmelde sig et forsøg, der sammenligner en ny behandling med placebo, når de kunne tilmelde sig et forsøg med en ny behandling sammenlignet med en bevist?

Læger, der deltager i sådanne forsøg, overtræder måske deres etiske pligt til at hjælpe og undgå skade. World Medical Association oprindeligt forbudt placebokontrollerede forsøg, hvor en dokumenteret behandling var tilgængelig. Alligevel vendte de i 2010 denne holdning og sagde, at vi undertiden havde brug for placebokontrollerede forsøg, selvom der er en dokumenteret behandling. De hævdede, at der var “videnskabelige” grunde til at gøre dette.

Disse såkaldte videnskabelige grunde er blevet præsenteret ved hjælp af obskure (for de fleste) begreber som "assay følsomhed" og "absolut effekt størrelse". På almindelig engelsk koges de ned til to (fejlagtige) påstande:

1. De siger, at vi kun kan stole på placebokontrol. Dette var sandt tidligere. Historisk set blev behandlinger som blodudgange og kokain brugt til at behandle en række lidelser, men alligevel ofte skadelige. Sig, at vi havde lavet et forsøg, der sammenlignede blodudledninger med kokain for angst, og det viste sig, at udgivelse af blod var bedre end kokain. Vi kunne ikke udlede, at blodudslipning var effektiv: det kunne have været værre end placebo eller intet at gøre. I disse historiske tilfælde ville det have været bedre at sammenligne disse behandlinger med placebo. Men nu har vi effektive behandlinger, der kan bruges som benchmarks. Så hvis der kom et nyt lægemiddel til behandling af angst, kunne vi sammenligne det med den dokumenterede effektive behandling. Hvis den nye behandling viste sig at være mindst lige så god som den gamle, kunne vi sige, at den er effektiv.

2. De siger, at kun placebo-kontroller giver en konstant baseline. Dette er baseret på den forkerte opfattelse, at placebobehandlinger er “inaktive” og derfor har konstante, uforanderlige virkninger. Dette er også forkert. I en systematisk gennemgang af placebopiller i sårforsøg, blev placebo-respons varierede fra 0% (uden effekt) til 100% (fuldstændig kur).

Da argumenterne, der understøtter placebokontrollerede forsøg, sættes spørgsmålstegn ved, er der nu en bevægelse, der opfordrer World Medical Association til at gøre endnu en drejning, tilbage til sin oprindelige position.

Hvorhen placebo?

I århundreder var ordet "placebo" tæt knyttet til bedrag og glæde for mennesker. Nylige undersøgelser af åbne placebo viser, at de ikke behøver at være vildledende for at arbejde. I modsætning hertil viser undersøgelser af placebo, at de ikke er inerte eller uforanderlige, og grundlaget for den nuværende position i World Medical Association er blevet undermineret. Den seneste historie med placebo ser ud til at bane vejen for flere placebobehandlinger i klinisk praksis og færre i kliniske forsøg.

Om forfatterne

Jeremy Howick, direktør for Oxford Empathy Program, University of Oxford

Jeg anerkender James Lind-biblioteket, skrivningen af ​​Ted Kaptchuk, Jeffrey Aronson og mentorskabet for Dan Moerman.

Denne artikel er genudgivet fra The Conversation under en Creative Commons-licens. Læs oprindelige artikel.