Antiretroviral terapi har revolutioneret livet for mennesker, der lever med hiv. I mange lande er det Forventede levealder for nogen, der lever med virussen, er nu næsten det samme som en, der ikke er inficeret.

Men antiretroviral terapi er ikke en kur. Når den stoppes, springer virussen tilbage inden for få uger hos næsten alle inficerede individer - selv efter mange års undertrykkende behandling.

Så HIV-forskning fortsætter med at søge efter en kur. Fokus er på at forstå, hvor og hvordan HIV fortsætter med antiretroviral terapi. Denne indsigt bruges derefter til at udvikle terapier, der i sidste ende vil gøre det muligt for os at helbrede hiv-infektion - eller tillade mennesker, der lever med hiv, at stoppe antiretroviral behandling sikkert og holde virussen under kontrol.

Teoretisk mulighed

Der har været en betydelig stigning i det sidste årti i vores forståelse af, hvor og hvordan hiv fortsætter, når nogen er i antiretroviral terapi. Det er nu klart, at integration af HIV-genomet i langlivede hvilende celler er en større barriere til en kur. Denne tilstand kaldes hiv-latens.

Virussen kan også vare ved antiretroviral behandling i andre former. I begge abemodeller af HIV og hos HIV-inficerede individer på antiretroviral terapi er virussen blevet fundet i T follikulære hjælperceller, som findes i et specialiseret rum i lymfevævet. Disse celler findes i en del af lymfeknuden, hvor penetration af immunbekæmpende celler eller cytotoksiske T-celler er begrænset.

I nogle væv trænger antiretroviraler muligvis ikke godt ind. Dette kan også bidrage til vedholdenhed. Endelig er der også nogle beviser at virussen i mindst nogle individer og nogle steder stadig kan replikere på meget lave niveauer.

Til dato har der kun været et tilfælde af en kur mod hiv. Dette var i sammenhæng med hæmatopoietisk stamcelletransplantation for leukæmi med HIV-resistente donorceller. Dette er helt klart ikke en mulig helbredende strategi for hiv. Men hvad vi har lært er, at fuldstændig udryddelse af hiv er teoretisk mulig. Lignende tilgange er blevet prøvet, men ingen andre har endnu haft succes. Alle seks individer, der modtog en lignende transplantation, døde af infektion eller kræftfald inden for 12 måneder efter transplantationen.

Anden sag rapporter har bekræftet, at hæmatopoietisk stamcelletransplantation, selv fra en regelmæssig stamcelledonor, drastisk kan reducere hyppigheden af ​​inficerede celler. Men da antiretroviral behandling efterfølgende blev afbrudt, kom virusen stadig tilbage - selvom det tog måneder og ikke uger.

Disse tilfælde viser, at selv om reduktion af hyppigheden af ​​latent inficerede celler kan forsinke tiden til viral rebound, er der behov for fortsat effektiv immunovervågning mod HIV for at holde det, der stadig er i skak.

Genterapi

Ved brug af genterapi enten at gøre en celle resistent over for HIV eller bogstaveligt fjerne den fra cellen undersøges nu aktivt. Det oprindelige mål for genterapi var CCR5. Det samme gen mangler hos nogle sjældne individer, der er naturligt resistente over for HIV.

Der har været sikre kliniske forsøg med genterapi, der eliminerer CCR5-genet og gør andre celler resistente over for HIV. Men der skal stadig gøres meget arbejde for at øge antallet af genmodificerede celler.

Andet arbejdebruger stadig gensaks til at målrette mod selve virussen. Denne tilgang kan være vanskeligere end at målrette mod CCR5. Dette skyldes, at virussen hurtigt kan mutere og ændre sin genetiske kode, så gen saksen ikke længere fungerer.

Andre muligheder

Ved at starte antiretroviral terapi meget tidligt - inden for dage til uger efter infektion - er det muligt at reducere antallet af latent inficerede celler væsentligt. Dette hjælper også med at bevare immunforsvaret. Selvom det ikke er en mulighed for de fleste hiv-inficerede personer, der diagnosticeres for sent, kan tidlig diagnose og behandling være en effektiv strategi for at opretholde immunstyring for nogle patienter.

For flere år siden, Franske efterforskere beskrev, at kontrol efter behandling var mulig hos op til 15% af individer, der blev behandlet inden for måneder efter infektion. Disse data forbliver en smule kontroversielle, som i andre kohorter er kontrol efter behandling langt mindre almindelig. Vi forstår stadig ikke fuldt ud, hvilke faktorer der er vigtige for kontrol efter behandling, men det ser ud til, at immunsystemets natur er kritisk vigtig.

Interessant nok kan kontrol efter behandling variere i forskellige etniske grupper. EN seneste rapport fra Afrika antyder, at kontrol efter behandling kunne forekomme med langt højere frekvenser i afrikanske befolkninger end hos kaukasiere.

Og tidlig behandling af spædbørn kan potentielt flytte virussen fra at gemme sig i langvarige til kortvarige T-celler. At forstå forskellene i, hvor virussen fortsætter hos børn og voksne, kunne give vigtig indsigt i nye strategier til at finde en kur mod HIV.

'Chok og dræb'

Aktivering af ekspressionen af ​​HIV-proteiner i latent inficerede celler med lægemidler kaldet latens-reverserende midler kan drive eliminering af virusekspresserende celler gennem immun- eller virusmedieret celledød. Denne tilgang omtales normalt som "chok og dræb".

En betydelig forskningsenhed har været med til at identificere ventetid-reverserende midler der nu er testet i eksperimentelle kliniske forsøg. Disse undersøgelser viste, at skønt HIV-ekspression kan induceres hos patienter i undertrykkende antiretroviral terapi, reducerede dette ikke hyppigheden af ​​inficerede celler. Med andre ord, chok men ikke dræb.

Løbende undersøgelser ser på måder at øge drab af disse celler ved øget immunforsvaret, for eksempel gennem vacciner eller medicin, der udløser selvmord på de inficerede celler.

Forebyggelse og boosting af immunrespons

Kurerforskning vil sandsynligvis drage fordel af den meget betydelige investering i vacciner, der er udviklet for at beskytte folk mod at blive smittet. Nogle af disse kan også arbejde i en kur. Disse vacciner undersøges nu i sammenhæng med kliniske forsøg med inficerede individer på antiretrovirale lægemidler.

Der har været spektakulære nylige fremskridt i behandling af nogle kræftformer ved hjælp af stoffer, der øger immunresponset. Disse kaldes immunkontrolpunktblokkere.

Disse stoffer genopliver udmattede T-celler, så de kan bevæge sig i handling - mod kræftceller og på samme måde mod HIV-inficerede celler. Disse lægemidler er nu i det kliniske forsøgsfase hos HIV-inficerede patienter, der behandles for forskellige kræftformer.

En anden måde at øge immunforsvaret på er at udløse et meget primitivt immunrespons designet til at reagere på infektioner. Disse stoffer kaldes toll-like receptor (TLR) agonister. Hos aber stimulerer TLR-7-agonister latent inficerede celler og et effektivt immunrespons. Dette fører til en beskeden reduktion i inficerede celler. Kliniske forsøg er nu i gang med HIV-inficerede personer på antiretrovirale lægemidler.

Andre interventioner er nødvendige

En vellykket strategi har sandsynligvis brug for to komponenter: reducere mængden af ​​virus, der fortsætter med antiretroviral behandling og forbedre langvarig immunovervågning for at målrette mod eventuel resterende virus. Der skal gøres langt mere arbejde på en hiv-kur i lavindkomstindstillinger for bedre at forstå virkningerne af forskellige hiv-stammer, virkningerne af co-infektion og virkningen af ​​værtsgenetik.

Lektioner fra andre områder, især onkologi, transplantation og grundlæggende immunologi, er alle relevante for at informere om de næste fremskridt, der er nødvendige inden for kurforskning. Endelig er vi nødt til at sikre, at enhver intervention, der fører til en kur, er omkostningseffektiv og bredt tilgængelig.

Implementeringen af ​​antiretroviral kombinationsbehandling i midten af ​​1990'erne betragtes stadig som en af ​​de mest bemærkelsesværdige resultater inden for moderne medicin. Livslang antiretroviral terapi er fortsat den bedste løsning for enhver person, der er smittet med hiv. At finde en kur mod hiv er fortsat en stor videnskabelig udfordring, men mange mener, at det ligger inden for muligheden, og det vil forhåbentlig spille en vigtig rolle i at se en ende på hiv.

Om forfatterne

Sharon Lewin, konsulentlæge, Afdeling for smitsomme sygdomme, Alfred Hospital & direktør, Peter Doherty Institute for Infection and Immunity

Thomas Aagaard Rasmussen, klinisk forsker, Peter Doherty Institute for Infection and Immunity

Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort den The Conversation. Læs oprindelige artikel.

Relaterede bøger

at InnerSelf Market og Amazon